12. Februar 2021

Was passiert bei einem Zytokinsturm?

Ein Zytokinsturm wird als schwerwiegende Folge von Covid-19 gefürchtet. Die Pandemie ruft den verheerenden Effekt einer immunologischen Dysregulation ins Gedächtnis. Welche Besonderheiten gibt es bei Covid-19 und welche Therapieoptionen bestehen?

Lesedauer: 3 Minuten

Abb.1 Klinische Symptome eines Zytokinsturms. Modifiziert nach (1)

Dieser Beitrag basiert auf einem Review im New England Journal of Medicine.1 Redaktion: Christoph Renninger

Klinische Anzeichen eines Zytokinsturms

Unter dem Begriff “Zytokinsturm” werden mehrere Erkrankung mit einer Fehlregulation des Immunsystems zusammengefasst. Charakteristisch sind konstitutionelle Symptome, eine systemische Inflammation und Multiorganversagen (Abb.1).

Fast alle Patienten haben Fieber, in schweren Fällen mit hohen Temperaturen. Weitere Symptome sind Fatigue, Kopfschmerzen, Hautausschläge, Appetitlosigkeit, Diarrhö, Arthralgie, Myalgie und neuropsychiatrische Folgen. Die Symptome werden entweder durch die direkte Zytokin-bedingte Gewebeschädigung, durch Akute-Phase-Reaktionen oder Immunzellen-vermittelte Antworten verursacht.

Die Erkrankung kann schnell progressiv werden und zu einer disseminierten intravaskulären Koagulation (DIC) führen. Zu den schweren und potentiell tödlichen Folgen zählen Hämorrhagien, Dyspnoe, Hypoxie, Hypotonie, vasodilatorischer Schock.

Viele Patienten haben respiratorische Symptome, wie Husten oder eine Tachypnoe, welche sich bis zu einem Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) ausbilden und eine mechanische Beatmung notwendig machen können.

Die Kombination aus Hyperinflammation, Koagulopathie und niedriger Thrombozytenzahl setzt die Patienten einem hohen Risiko für spontane Hämorraghien aus.

In schweren Fällen können sich auch Nieren- oder Leberversagen, Cholestase oder Takotsubo-ähnliche Kardiomyopathien entwickeln. Neurologische Symptome treten oftmals verzögert auf, mehrere Tage nach Beginn des Zytokinsturms.

  • Die Laborergebnisse bei einem Zytokinsturm sind variabel und werden durch die zugrundeliegende Ursache beeinflusst. Entzündungsmarker, wie CRP, sind in fast allen Fällen erhöht und korrelieren mit dem Schweregrad der Erkrankung.

    Viele Patienen haben eine Hypertriglyceridämie, sowie diverse auffällige Blutwerte, wie eine Leukozytose, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, ebenso erhöhte Ferritin- und D-Dimer-Werte.

    Prominente Erhöhungen der pro-inflammatorischen Zytokine im Serum betreffen Interferon-γ, CXCL9, CXCL10, IL-6, IL-10 und löslicher IL-2-Rezeptor α.

Zytokinsturm bei Covid-19

Auch wenn die Mechanismen der Lungenschäden und des Organversagens bei Covid-19 noch unklar sind, gibt es Hinweise, dass ein Zytokinsturm zur Pathogenese beiträgt. Erhöhte IL-6-Spiegel sind stark mit einem schlechteren Überleben assoziiert.

Obwohl bei schweren Fällen von Covid-19 eine immunologische Dysregulation beobachtet wurde, ist noch nicht bekannt, ob eine Hyperaktivität des Immunsystems oder ein Versagen der Antwort auf die virale Infektion vorliegt.

Die immun-bezogenen Symptome sind sehr variabel zwischen asymptomatischen Fällen und schwerwiegenden Covid-19-Fällen. Was darauf hinweist, dass das Immunsystem eine Rolle bei dem Schweregrad der Erkrankung spielt.

5 Unterschiede eines Zytokinsturms bei Covid-19

Es gibt mehrere wichtige Unterschiede zwischen Covid-19 und anderen Erkrankungen, die einen Zytokinsturm auslösen können.

  1. Zytokinstürme durch SARS-CoV-2-Infektionen bedürfen möglicherweise eine andere Therapie. Zytokine sind ein wichtiger Faktor bei der antiviralen Antwort. Eine Blockade dieser Signalwege kann die Virusbeseitung beeinträchtigen, das Risiko sekundärer Infektionen erhöhen und zu einem schlechteren Outcome führen, ähnlich wie Influenza. Trotz positiver Einzelfallberichte, konnte eine klinische Studie mit IL-6-Antikörpern keine positiven Auswirkungen auf das Überleben von Covid-19-Patienten zeigen.
  2. Die primäre Infektionsstelle und Erkrankung beeinflussen die Ausprägung des Zytokinsturms. Eine Eliminierung des primären Virenreservoirs ist etwa beim multizentrischen Morbus Castelman möglich, bei Covid-19 hingegen nicht.
  3. Eine Lymphopenie wird selten bei einem Zytokinsturm gesehen, ist jedoch ein wichtiges Merkmal einer schweren Covid-19-Erkrankung.
  4. Gerinnungsstörungen können bei verschiedenen Arten von Zytokinstürmen auftreten, allerdings erscheinen Thromboembolien bei Covid-19-assoziierten Zytokinstürmen häufiger aufzutreten.
  5. Studiendaten deuten darauf hin, dass einige Zytokine, wie IL-6, und weitere Entzündungsmarker, wie Ferritin, bei Covid-19 weniger stark erhöht sind.

Mögliche Therapienansätze

Die Behandlung mit Dexamethason könnte die Mortalität bei schweren Covid-19-Verläufen reduzieren. Charakteristisch bei den Patienten waren erhöhte CRP-Spiegel und eine Beatmungsnotwendigkeit. Eine Meta-Analyse zeigte, dass die 28-Tages-Mortalität bei Covid-19-Patienten niedriger war, wenn sie mit Glukokortikoiden behandelt wurden.

Trotz der unklaren Rolle der Immunregulation werden derzeit Hunderte von immunmodulatorischen Substanzen untersucht. Viele davon werden bereits bei Zytokinstürmen eingesetzt, wie der monoklonale IL-1-Antikörper Canakinumab oder Anakinra, ein IL-1-Rezeptorantagonist.

Acalabrutinib, ein selektiver Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase, welche Signalwege in B-Zellen und Makrophagen aktiviert, erscheint vielversprechend, darin die Hyperinflammation zu reduzieren. JAK1 und JAK2-Inhibitoren, welche zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder bei Neoplasien zugelassen sind, können ebenfalls in Signalwege eingreifen, welche normalerweise die Zytokine aktivieren.

Allerdings gilt zu bachten, dass eine zu frühe Gabe der Medikamente schädlich sein kann, da in frühen Stadien die Immunantwort auf SARS-CoV-2 entscheidend ist, um die virale Replikation zu kontrollieren.

  1. Fajgenbaum DC & June CH. Cytokine Storm. N Engl J Med 2020; 383: 2255-2273.

Bildquelle: Created with BioRender.com

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