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Anamnese
Ein 43-jähriger Patient stellt sich mit schmerzhaft geschwollenen Gelenken vor, die ihm seit vier Wochen Probleme bereiten. Dabei handelt es sich insbesondere um Fingermittelgelenke, aber auch Schultern. Er hat keine Steifigkeit und kein Tageszeitmaximum der Beschwerden. Zudem klagt er über Husten, Fieber und eine ausgeprägte Müdigkeit.
Ausgehend von dieser Symptomatik wird zunächst einer Pneumonie diagnostiziert und mit Azithromycin und Ampicillin/Sulbactam behandelt, woraufhin sich die Symptomatik etwas bessert.
Die persistierenden „arthritischen Beschwerden“ in den Mittelfingergelenken und Ödeme der Hände und Füße bleiben jedoch weiterhin bestehen. Daraufhin erhält der Patient eine Prednisolontherapie (1 Woche lang, initial 1 mg/kg, aktuell 40 mg). In diesem Zustand wird der Patient an die Klinik für Rheumatologie des Universitätsklinikums Düsseldorf überwiesen.
Weitere (ausführliche) Anamnese
Schmerzende und geschwollene Gelenke (Hände, Füße) lassen zunächst an eine rheumatoide oder postinfektiöse/infektiöse Arthritis denken. Eine ausführliche infektiologische Abklärung bleibt ohne wegweisende Befunde, es wurde auch kein Erreger für die zuvor diagnostizierte Pneumonie gefunden. Hautveränderungen, Kopfschmerzen und neurologische Ausfälle wie z. B. periphere Sensibilitätsstörungen oder Sehstörungen werden vom Patienten verneint.
Weiterhin sind keine Angina pectoris oder zunehmende Belastungsdyspnoe, keine Veränderungen von Urin oder Stuhlgang feststellbar. Auch können keine dysurischen Beschwerden, keine makroskopische Hämaturie oder schäumender Urin, kein Durchfall oder Blutbeimengungen diagnostiziert werden. „Also, nichts, was für eine reaktive Arthritis oder eine Infektion sprechen könnte“, schlussfolgert Dr. Sander. Beim Husten berichtet der Patient über Schmerzen im Thorax. Zudem sei das Schlucken schmerzhaft.
Befunde Bildgebung
Es wird eine Computertomographie (CT) des Thorax und Abdomens veranlasst. Dort zeigen sich ausgedehnte bipulmonale Infiltrate mit Betonung im linken Unterlappen. Außerdem können folgende Befunde festgestellt werden:
- moderater Perikarderguss mit maximal 1,3 cm Saumbreite
- Splenomegalie
- Aszites
- Lymphadenopathie
- Kreatin-Kinase (CK)-Wert max. 2100 U/l, Laktatdehydrogenase (LDH) max. 700 U/l
- Hypergammaglobulinämie (IgG) 3000 mg/dl
- C-reaktives Protein (CRP) max. 14 mg/dl
Rheuma-Werte
- Antinukleäre Antikörper (ANA) 1:2560
- extrahierbare nukleäre Antigene (ENA) neg.
- Rheuma-Faktor (RF) > 200
- Antikörper gegen zyklisch citrullinierte Peptide (CCP) neg.
Dr. Sander macht das Auditorium darauf aufmerksam, dass bei diesen Laborwerten eine einfache ambulant erworbene Pneumonie als Diagnose eher unwahrscheinlich erscheint. Das sehr hohe CRP, hoher Rheuma-Faktor und vor allem die Steroid-Gabe ohne eine gesicherte Diagnose sowie kein Ansprechen auf die Steroide sind für Dr. Sander die sogenannten rheumatologischen „Red Flags“.
An dieser Stelle stellt der Referent die Frage nach der Diagnose: Wie würden Sie entscheiden?
Kein Ansprechen auf Glukokortikoide und ein hohes CRP passen nicht zu einer Kollagenose. Bei männlichen Patienten sei die Wahrscheinlichkeit einer Kollagenose um den Faktor 10 reduziert. Auch ein Lymphom würde kein so hohes CRP verursachen. Aus dieser Konstellation könne man noch keine eindeutige Lösung ablesen, es würde jedoch am ehesten für eine Infektion sprechen, so Dr. Sander weiter.
Weitere anamnestische Daten
Da die bisherigen Befunde weiterhin keine eindeutige diagnostische Antwort liefern, wird die Anamnese weiter vertieft.
Der 43-jährige Patient stammt ursprünglich aus Nigeria und lebt seit sieben Jahren in Europa – zunächst in Italien, in den letzten Jahren in Polen, seit wenigen Wochen nun in Deutschland und arbeitet in der Gebäudereinigung. Solche anamnestischen Details lassen laut Dr. Sander beispielsweise auch an eine Tuberkulose oder andere Infekte denken.
Drogenabusus (insbesondere i.v. Injektionen) und riskante Sexualkontakte (in letzter Zeit) werden explizit verneint. Der Patient gibt zudem an, keine Allergien zu haben.
Klinische Befunde
Bei der körperlichen Untersuchung zeigt sich ein deutlich reduzierter Allgemeinzustand. Es sind keine relevanten Muskelschmerzen oder Muskelschwäche feststellbar. Außerdem stellen die behandelnden Ärztinnen und Ärzte Arthritis, Tenosynovitis, Tendinitis und Enthesitis fest. Dr. Sander betont in seinem Vortrag vor allem die sehr deutlichen Ödeme der Hände und Füße bis zur Anasarka und „pitting edema“, was für einen solch jungen Patienten eher ungewöhnlich wäre. Zudem zeigt sich ein sehr komplexes Laborbild (Tab. 1).
Tab. 1: Laborbild
Der Patient hat einen Hämoglobinwert von 9, eine Thrombozytose, ein hohes Ferritin und ein erhöhtes Haptoglobin, was auf eine systemische Inflammation hinweist. Zudem zeigt sich ein Vitamin-D-Mangel, dafür aber ein hoher Vitamin B12-Wert. Ein deutlicher Albumin-Mangel, aber knapp 41 % Gamma-Globuline. Der Creatin-Kinase (CK)-Wert ist leicht gefallen.
Befunde Erregerdiagnostik
- Epstein-Barr-Virus (CMV), Cytomegalovirus (EBV), Mumps
- Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), Humanes T-lymphotropes Virus (1HTLVE1)
- Humanes Herpesvirus 6 (HHV-6), Humanes Herpesvirus 8 (HHV-8), Herpes-simplex-Virus (HSV)
- Hepatitis-A-Virus (HAV), Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV), Hepatitis-E-Virus (HEV)
- Interferon-Gamma-Release Assay (IGRA) nicht reaktiv
- Leishmanien, Schistosomen mansoni + hämatobium
- Treponema-pallidum-Hämagglutinationstest (TPHA) Lues Suchtest, VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) Test. T. pallidum IgG und IgM
- Brucellen, Leptospiren
- Malaria
Alles ist komplett unauffällig.
Befunde Sonographie
- Schulter: Omarthritis bds. mit Erguss und PD II°; Bizepssehnentendinitis bds. PD II° und echoarmem Saum
- Hände: bds. Carpitis und Tenosynovitis links, links PD III°, rechts PD II°, MCP und PIP Gelenke bds. ebenfalls deutliche Arthritis mit PD II°
- Thorax: Perikarderguss von subxiphoidal ca. 10 mm, Pleuraerguss rechts nicht darstellbar, links ca. 420 ml
- Abdomen: Splenomegalie 17 cm, mäßig Aszites v.a. im kleinen Becken darstellbar
- Speicheldrüsen mit verstreuten hyperechogenen kleinen Arealen
- vermehrte Lymphknoten entlang des M. sternocleidomastoideus bis 1,3 cm, relativ normal konfiguriert. Vermehrt und deutlich vergrößerte Lymphknoten axillär bds. teils irregulär konfiguriert bis 3 cm.
Bei den sonographischen Befunden betont Dr. Sander vor allem die deutlich vergrößerten Lymphknoten in der Achselhöhle. Nach dieser Folie stellt er die Frage nach weiterem Vorgehen.
Der Referent und sein Team an der Uniklinik Düsseldorf entschieden sich für die histopathologische Untersuchung der Lymphknoten. Daraufhin wurde ein Lymphknoten axillär links entfernt.
Befunde Histopathologie
Es zeigt sich eine ausgeprägte, polyklonale Plasmozytose in einem vergrößerten, tumorfreien Lymphknoten mit begleitender parakotikaler und sekundär Iymphofollikulärer Hyperplasie. Zudem sind herdförmig proliferierte hochendotheliale Venulen sichtbar.
Laut der Einschätzung des Pathologen würden die Befunde gesamthaft einer reaktiven Lymphadenopathie entsprechen.
Es ergeben sich keine Hinweise auf eine EBV- oder HHV-8 assoziierte Genese, weiterhin keine lymphomsuspekten Infiltrate, auch kein Anhalt für eine Malignität.
Erneut stellt der Referent eine Frage an das Auditorium: Wie würden Sie weiter vorgehen?
An diese Diagnose hätten Sie bestimmt nicht gedacht
Nachdem das Auditorium keine einleuchtende Idee zur Therapie oder zur Diagnose hat, verkündet Dr. Sander, dass der 43-jährige Patient an einer seltenen Erkrankung leidet, und zwar: Er hat Idiopathischen multizentrischen Morbus Castleman (iMCD).
Diese Diagnose wurde aufgrund der vorliegenden Laborkonstellation gestellt. Der Patient weist ein deutlich erhöhtes CRP, eine Anämie, eine Hypoalbuminämie und eine deutliche polyklonale Hypergammaglobulinämie auf – damit seien fast alle Laborkriterien für einen iMCD erfüllt, erklärt Dr. Sander. Hinzu kommen die klinischen Symptome, wie Nachtschweiß, Fieber, Gewichtsverlust, vergrößerte Leber und Milz, Ödeme, ausgeprägte Anasarka (sehr typisch für einen schweren iMCD) und lymphozytäre interstitielle Pneumonie.
Dabei zeigt Dr. Sander ein ausführliches diagnostisches Schema (Figure 4), das sich in der Arbeit von David Fajgenbaum et al. (Blood, 2017) findet. Hier können Sie es einsehen (kein Login notwendig) >>
Dr. Sander betont, dass diese Erkrankung sehr selten ist und die meisten Pathologen sie nicht in Betracht ziehen würden. Doch wenn die Klinik und die Laborergebnisse bereits für einen Morbus Castleman sprechen, sollte man dies den Kolleginnen und Kollegen aus der Pathologie mitgeben, sodass sie nach den entsprechenden Zeichen suchen können, die sonst nicht weiter auffallen würden.
Bei der Castleman-Histologie sieht man eine Plasmazellvermehrung um die Keimzentren. Dabei ist die Lage der Plasmazellen physiologisch, perisinusoidal/perivenulär. Die Mantelzone ist deutlich aktiviert, was die Lymphadenopathie erklärt.
Therapie und weiterer Verlauf
Für die Behandlung von M. Castleman gibt es aktuell weltweit drei verfügbare Therapieoptionen, in Deutschland ist Siltuximab zugelassen. Da der Patient jedoch wieder nach Polen zurückkehren musste, haben ihm Dr. Sander und sein Team Tocilizumab (Off-Label) mitgegeben. Sowohl Siltuximab als auch Tocilizumab sind Anti-Interluekin-6-Rezeptor-Antikörper. In Japan ist zudem Rituximab für die Behandlung von Morbus Castleman zugelassen. In sehr schweren Fällen wird außerdem eine Chemotherapie empfohlen, um die Lymphoproliferation zurückzudrängen. Dr. Sander merkt an, dass die Patienten nicht zu 100 %, jedoch zu ca. 80 % auf diese Therapien ansprechen.
Eine gute Übersicht der geeigneten Therapieoptionen (u. a. auch als schematische Darstellung, Figure 2) finden Sie in der Arbeit von Frits van Rhee et al. (Blood, 2018). Der Volltext ist hier frei verfügbar >>
Bei dem Patienten haben sich sowohl der CRP- als auch der Hämoglobin-Wert unter Tocilizumab innerhalb weniger Tage normalisiert. Zudem konnte eine deutliche Besserung des Allgemeinzustands erreicht werden, sodass der Patient vier Tage nach Einleitung der Therapie seine Heimreise antreten konnte.
Nicht immer ein „Lupus“
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Kombination aus Anämie, ANA, Serositis, Lymphadenopathie und hohem CRP nicht immer auf einen systemischen Lupus erythematodes (SLE) hindeutet. Obwohl sich die klinischen und Laborbefunde von M. Castleman und SLE überschneiden, sind die Patienten mit M. Castleman oft deutlich schwerer krank und öfter männlich.
ANA sind durch die polyklonale Hypergammaglobulinämie oft positiv. Viele SLE-Patienten erfüllen die M. Castleman-Minor-Kriterien und haben eine Lymphadenopathie. Nur die histologische Aufarbeitung bei Nachweis suspekter Lymphknoten grenzt daher den M. Castleman vom SLE ab. Eine Histologische Abklärung ist insbesondere bei zuvor „gesicherter“ Erkrankung und unzureichendem Ansprechen bspw. auf Kortison und/oder bei unpassendem Alter/Geschlecht sinnvoll.
