Ein nur wenige Monate alter Säugling mit einem CPS1-Mangel, einer schweren seltenen Erbkrankheit, ist mit einer personalisierten Gentherapie, die auf dem Base-Editing beruht, erstmals erfolgreich behandelt worden. Das berichtet ein US-Team um Prof. Dr. Kiran Musunuru und Sarah Grandinette von der University of Pennsylvania Perelman School of Medicine im New England Journal of Medicine.¹ Zeitgleich haben die Mediziner und Wissenschaftler den Fall des kleinen Jungen auf der 28. Jahrestagung der American Society of Gene & Cell Therapy in New Orleans vorgestellt.²

Musunuru und seine Kollegen gehen davon aus, dass ihr Fallbericht den Grundstein für viele weitere maßgeschneiderte Gentherapien bei seltenen Erbkrankheiten legt.

Der Junge kam mit einer Mutation in beiden Allelen des CPS1-Gens zur Welt. CPS1 ist die Abkürzung für das Leberenzym Carbamoylphosphat-Synthetase-1, das eine entscheidende Rolle im Harnstoffzyklus spielt. Funktioniert die CPS1 nicht richtig, führt dies zu einem erhöhten Ammoniakgehalt im Blut. Dieser kann schwere, zum Teil tödliche neurologische Schäden und Entwicklungsstörungen hervorrufen.

Direkt nach seiner Geburt entwickelte der Junge starke Symptome, die für einen CPS1-Mangel typisch sind. Er erhielt daraufhin eine restriktive Diät mit stark verringertem Proteingehalt. Zeitgleich begannen Musunuru, ein Spezialist auf dem Gebiet der Genomeditierung, und seine Kollegen, eine maßgeschneiderte Gentherapie für den Jungen vorzubereiten – die sie zunächst in Zellkultur, später in Experimenten mit Mäusen und Affen auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit prüften.

Der Ansatz der US-Forscher nutzt die Methode des Base-Editings, einer Weiterentwicklung des CRISPR/Cas9-Verfahrens, bei der einzelne Basen an einem bestimmten Punkt der DNA chemisch gezielt verändert werden. Da die DNA dafür – anders als mit der Genschere – nicht geschnitten werden muss, kommt es beim Base-Editing seltener zu Fehlern, die zuweilen unkontrollierbare Folgen haben.  

Zudem verwendeten die Wissenschaftler um Musunuru keine Adenoviren, um das reparierte Erbgut in die Zellen der Leber einzuschleusen, sondern Nanopartikel. Da das Immunsystem diese nicht als fremd einstuft, lässt sich eine solche Gentherapie – anders als bei der Nutzung von Viren – wiederholt durchführen, wodurch sie effizienter wird.

208 Tage nach seiner Geburt erhielt der Junge die Gentherapie zum ersten Mal. Der Proteingehalt seiner Nahrung konnte daraufhin erhöht werden, ohne dass sich sein Zustand verschlechterte. Die Forscher schließen draus, dass seither zumindest in einigen Leberzellen funktionales CPS1 gebildet wird. 22 Tage nach der ersten Behandlung verabreichten sie dem Säugling eine weitere Infusion mit einer höheren Therapiedosis.

Wie Musunuru und sein Team berichten, konnte im Anschluss die Dosis der von dem Jungen benötigten Medikamente in etwa halbiert werden. Zudem überstand der Säugling 2 virale Infektionen, ohne dass es dabei zu einer erneuten Hyperammonämie kam.

Noch können die Forscher wegen der kurzen Nachbeobachtungszeit von nur 7 Wochen keine endgültigen Aussagen zur Sicherheit und Effizienz ihrer Therapie machen. Dennoch gehen sie davon aus, dass vergleichbare auf dem Base-Editing beruhende Gentherapien für viele Erbkrankheiten schon bald zur klinischen Routine gehören werden.

Prof. Dr. Maja Hempel, Leiterin der Genetischen Poliklinik und stellvertretende Ärztliche Direktorin des Instituts für Humangenetik am Universitätsklinikum Heidelberg, hält den vorgestellten Ansatz auf jeden Fall für bemerkenswert. „Für die Mehrzahl der seltenen und ultra-seltenen Erkrankungen gilt, dass die ursächliche Genveränderung von Patient zu Patient variiert“, erklärt sie gegenüber dem Science Media Center.

Für Behandlungsansätze, die eine Korrektur der Mutationen vorsehen, stelle diese außerordentliche Variabilität eine große Herausforderung dar. „Eine individuelle Gentherapie war bisher weder möglich noch praktikabel“, sagt Hempel. 

Musunuru und sein Team hätten nun bewiesen, dass es eben doch möglich sei, für eine einzelne genetische Veränderung eine spezifische Gentherapie zu entwickeln und für diese zudem innerhalb kürzester Zeit eine Zulassung zu erhalten. „Der Fallbericht zeigt eindrucksvoll, dass durch Parallelisierung der Prozesse – Entwicklung, Prüfung im Zell- und Tiermodell und Zulassung – eine individualisierte Gentherapie innerhalb von wenigen Monaten zur Anwendung kommen kann“, sagt die Medizinerin.

Die Ergebnisse der Behandlung hält auch Hempel für vielversprechend: „Die nachgewiesene Wirksamkeit, die gute Verträglichkeit und die Möglichkeit wiederholter Gaben des Medikamentes machen die Basen-editierende Gentherapie, die durch Lipid-Nanopartikel in die Zellen eingebracht wird, zu einer individualisierten Therapie mit großem Potenzial.“

Prof. Dr. Julian Grünewald, Assistant Professor für Gene Editing an der Technischen Universität München, hält die Entwicklung der vorgestellten Behandlungsmethode für einen „Meilenstein der Geneditierung und der Gen- und Zelltherapie im Allgemeinen“. Auch er verweist auf die bemerkenswerte Geschwindigkeit, die die US-Mediziner an den Tag gelegt hätten.

In der Regel dauere es 10 Jahre oder länger, einen neue Therapie in die Klinik zu bekommen. Für die Betroffenen sei es dann oft schon zu spät. „Von daher muss man das Ergebnis einer solchen Translation in 7 Monaten, ohne kritische Nebenwirkungen und mit bereits andeutungsweise positiven Effekten im Patienten, wirklich als herkulische Leistung bezeichnen“, sagt Grünewald.

Geschätzt gibt es weltweit etwa 300 Millionen Menschen, die an einer der rund 7.000 seltenen Erkrankungen leiden. 80 % dieser Krankheiten sind genetisch bedingt. „Bisher gibt es für die allermeisten dieser Patientinnen und Patienten keine Möglichkeit einer Gentherapie“, sagt Grünewald.  

Die vorliegende Arbeit zeige jedoch eindrücklich, dass man heute technologisch weit genug fortgeschritten sei, um manche dieser genetischen Erkrankungen durch maßgeschneiderte Editierung zu behandeln. Offen bleibt Grünewald zufolge allerdings unter anderem, wie sich solche personalisierten Gentherapien finanzieren und in den hiesigen Unikliniken praktisch umsetzen lassen.