Dieser Beitrag basiert auf dem Vortrag „Neurogenetik“ von Prof. Dr. Thomas Gasser (Tübingen) auf dem NeuroUpdate 2026.

Mittlerweile sind über neuere Methoden, wie die Next Generation Sequencing, immer mehr neurologische Erkrankungen auch genetisch diagnostizierbar. Bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen, die bisher überwiegend symptomatisch diagnostiziert wurden, wie Ataxien oder Parkinson, werden immer mehr Unterformen und Überschneidungen mit anderen Erkrankungen durch die neurogenetische Diagnostik ersichtlich. 

Neue therapeutische Optionen sind zum einen DNA-basiert, wie virale Vektoren, die Genmaterial in Zellen einschleusen. Darüber hinaus gibt es RNA-basierte Therapieansätze wie die Antisense Oligonukleotide (ASO) und ex-vivo-Gentherapien, z.B. CAR-T-Zellen. Dabei haben die neueren Erkenntnisse auch im klinischen Alltag durchaus relevante Konsequenzen für Patientinnen und Patienten. Beispielhaft dafür berichtete Prof. Gasser näher über Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und M. Parkinson.

Ursache der Huntington-Erkrankung ist eine Verlängerung der CAG-Repeats im Huntingtin-Gen, wobei mehr als 36 Repeats als pathologisch gelten. Bekannt ist, dass eine größere Länge der CAG-Repeats mit der Schwere der Erkrankung und einem früheren Beginn im Lebensalter korreliert ist. 

Neueste Erkenntnisse über die Repeat-Expansion in somatischen striatalen Neuronen¹ zeigen, dass die Repeat-Längen mit dem Alter zunehmen. Dies kommt wahrscheinlich dadurch, dass es beim Ablesen des Gens mit Spalten und wieder Zusammenfügen der DNA-Stränge zu Brüchen kommt, die dann nicht wieder repariert werden und es dadurch zu diesen CAG-Verlängerungen kommt. Ab einer Verlängerung von 150 kommt es zu einer zytotoxischen Kumulation von Huntingtin im Neuron, was schließlich den Zelltod bewirkt. Konsequenterweise wird jetzt an Reparaturmolekülen geforscht, um diese Kaskade stoppen zu können.

Bei der ALS (10 % familiär, 90 % sporadisch) sind mittlerweile mehr als 40 Gene identifiziert worden, die auch mit anderen Erkrankungen Überlappungen zeigen, wie z.B. der frontotemporalen Demenz, Ataxien und peripheren Neuropathien. Die vier wichtigsten ALS-Gene sind C9orf72, TDP43, SOD1 und FUS. Mutationen im SOD1-(Superoxiddismutase 1)-Gen finden sich bei 12 % der familiären und 2 % der sporadischen ALS-Patientinnen und -Patienten. 

Das ASO Tofersen senkt die Spiegel von SOD1 und Neurofilament Light (NfL) im Liquor deutlich und zeigt auch klinisch über knapp drei Jahre einen leicht besseren Verlauf als Placebo². Tofersen ist von der FDA und der EMA (seit 06/2024) für Patientinnen und Patienten mit SOD1-ALS zugelassen.

Beim M. Parkinson haben knapp 15 % der Patientinnen und Patienten genetische Mutationen, davon knapp 10 % GBA1-Mutationen, was global aber z.T. sehr unterschiedlich sein kann. Homozygote Mutationen im GBA1-Gen verursachen M. Gaucher³, eine Glucocerebrosidase. Patientinnen und Patienten mit GBA1-Parkinson haben einen früheren Krankheitsbeginn, einen rascheren Verlauf und ein höheres Risiko für eine Demenz und autonome Störungen. Dazu läuft aktuell an der Uni.-Klinik Tübingen eine Studie mit Prasinezumab, um die Ausbreitung der alpha-Synuclein-Aggregate zu hemmen. Zudem wird bei GBA1-Parkinson-Patientinnen und -Patienten mit Tiefer Hirnstimulation (THS) die kognitive Situation im Vergleich zu den nicht stimulierten Patientinnen und Patienten deutlich schlechter.⁴

Der sehr spannende Vortrag von Professor Gasser zeigt, wie wichtig es im klinischen Alltag ist durch neurogenetische Diagnostik unter therapeutischen Aspekten Untergruppen (ALS, Parkinson) zu identifizieren, die von einzelnen Therapieoptionen profitieren beziehungsweise sich auch verschlechtern können.