Hypertonie gilt als wesentlicher und modifizierbarer Risikofaktor für die Entwicklung einer Demenz. Die Frage, ob bestimmte Klassen von Antihypertensiva das Demenzrisiko wirksamer senken als andere, ist hingegen noch nicht vollständig geklärt. Forschende untersuchten nun erstmals in einer groß angelegten prospektiven Kohortenstudie an älteren Erwachsenen die Zusammenhänge zwischen der kumulativen Einnahme Angiotensin-II-stimulierender und -inhibierender Antihypertensiva und einem breiten Spektrum neuropathologischer Autopsiebefunde.

Von insgesamt 756 Teilnehmenden waren 440 (58,2 %) weiblich und 316 (41,8 %) männlich. Das mittlere Alter bei erstmaliger Verordnung/Abgabe eines Antihypertensivums betrug 67,0 Jahre (Standardabweichung [SD]: 14,1 Jahre). Zum Zeitpunkt des Todes lag das mittlere Alter bei 89,2 Jahren (SD: 6,4 Jahre). Etwa 1/3 der Teilnehmenden hatte einen Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, und mehr als die Hälfte einen Schlaganfall, einen Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, eine koronare Herzkrankheit oder eine Herzinsuffizienz. 

Die mittlere Zeit von der ersten dokumentierten Anwendung eines Antihypertensivums bis zum Tod betrug 22,2 Jahre (SD 13,5 Jahre). Die Mehrheit der Teilnehmenden war in diesem Zeitraum sowohl mit Angiotensin-II-stimulierenden (Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ, Thiaziddiuretika) als auch mit Angiotensin-II-inhibierenden Antihypertensiva (ACE-Inhibitoren, Beta-Blocker, Kalziumkanalblocker vom Nicht-Dihydropyridin-Typ) behandelt worden:

Nur 172 (22,8 %) Teilnehmende hatten ausschließlich Angiotensin-II-inhibierende Medikamente eingenommen, 50 (6,6 %) ausschließlich Angiotensin-II-stimulierende Wirkstoffe.

Die Auswertung der Autopsieergebnisse zeigte, dass jede 5 PJ dauernde Einnahme von Angiotensin-II-stimulierenden Antihypertensiva das Risiko für eine Atherosklerose um je 6 % im Vergleich zu Angiotensin-II-inhibierenden Wirkstoffen senkte (Risk Ratio [RR] 0,94; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,89–0,99). Das Arteriolosklerose-Risiko reduzierte sich bei langfristiger Anwendung ≥ 15 Jahre um 24 % gegenüber Angiotensin-II-inhibierenden Wirkstoffen (RR 0,76; 95 %-KI 0,63–0,91).

Pro 5 PJ kam es unter Angiotensin-II-stimulierenden Antihypertensiva im Vergleich zu Angiotensin-II-inhibierenden Wirkstoffen zu einer statistisch nicht signifikanten Risiko-Reduktion für Alzheimer-Neuropathologien (Braak-Stadium -5 %, CERAD-Level -6 %, ADNC-Score -6 %) sowie einem um 11 % bzw. 16 % verringerten Risiko für Anzeichen einer LATE bzw. für den Nachweis von Lewy-Körpern im Neocortex.

Während die Quantifizierung von Aβ42 keine Unterschiede zwischen den Behandlungsregimen zeigte, führte eine Exposition gegenüber Angiotensin-II-stimulierenden Antihypertensiva pro 5 PJ zu einer verringerten Tau-Phosphorylierung im Vergleich zu Angiotensin-II-inhibierenden Substanzen:

Eine relevante Limitation der Studie sind die breiten Konfidenzintervalle trotz der für eine Autopsiestudie großen Stichprobe, aufgrund derer sich relevante Assoziationen nicht ausschließen lassen. Zudem ist die Angiotensin-Hypothese nur eines von mehreren möglichen mechanistischen Szenarien. Die Auswertung von Assoziationen nach Antihypertensiva-Subgruppen oder unter Teilnehmenden, die nur mit einem einzigen Angiotensin-II-Präparat therapiert wurden, hätte hier laut den Autorinnen und Autoren mehr Klarheit schaffen können, die kleine Stichprobe sei jedoch für die Bewertung dieser Untergruppen nicht ausreichend gewesen. Eine weitere wichtige Einschränkung sind die sich im Verlauf der Nachbeobachtungszeit verändernden Verschreibungsmuster für blutdrucksenkende Medikamente, aufgrund derer sich die Ergebnisse möglicherweise nicht uneingeschränkt auf die aktuelle klinische Praxis übertragen lassen. Diese Einschränkung gilt auch aufgrund der überwiegend kaukasischen Studienpopulation mit hohem Bildungsniveau. Die Autorinnen und Autoren betonen zudem, dass zwar zahlreiche potenzielle Confounder berücksichtigt wurden, weitere unberücksichtigte Störfaktoren aber dennoch zu einer Verfälschung der Ergebnisse beigetragen haben könnten. Außerdem sei keine Korrektur für multiple Vergleiche vorgenommen worden.

Im Vergleich zu Angiotensin-II-inhibitorischen Antihypertensiva waren Angiotensin-II-stimulierende Antihypertensiva in dieser Kohortenstudie mit einer geringeren Anzahl relevanter neuropathologischer Veränderungen assoziiert. Die Ergebnisse unterstützen damit die Daten verschiedener vorausgegangener epidemiologischer Demenz-Studien. Die Autorinnen und Autoren betonnen dennoch, dass weitere Studien notwendig sind, um den Einfluss individueller Antihypertensiva-Klassen auf die mit demenziellen Erkrankungen im Zusammenhang stehende Biomarker zu evaluieren.