07. Dezember 2021

Metastasiertes Prostatakarzinom

Flüssigbiopsie erlaubt Prognose zur Resistenz gegen Docetaxel

Regelmäßige Flüssigbiopsien zum Nachweis zirkulierender Tumorzellen könnten dazu beitragen, bei Patienten mit Prostatakarzinom (PCa) eine Resistenz gegen Docetaxel zu erkennen oder sogar vorherzusagen und sie auf alternative Therapien umzustellen. Das zeigt jetzt eine britische Studie.1

Lesedauer: 5,5 Minuten

Autor: Liam Davenport

Die Forscher nahmen Blutproben vor, während und nach der Chemotherapie bei 56 Patienten mit metastasierendem hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC) oder metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC).

Die Analyse zeigte, dass eine höhere Anzahl von zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) vor der Behandlung mit dem Fortschreiten der Krankheit und einem schlechteren Gesamtüberleben in beiden Patientengruppen verbunden war, so Caitlin Davies, Doktorandin am Barts Cancer Institute der Queen Mary University of London, UK, und ihre Kollegen.

Es gab auch Assoziationen zwischen den einzelnen CTC-Typen und der Krankheitsprogression und dem Überleben, sowie zwischen der Zunahme der CTCs gegen Ende der Behandlung und der Krankheitsprogression.

Die Forschungsarbeit, die auf dem National Cancer Research Institute (NRCI)-Festival 2021 vorgestellt wurde, zeigte auch, dass eine hohe Expression des KLK2-Gens, das für ein Prostata-assoziiertes Protein kodiert, bei Patienten beobachtet wurde, die nicht auf Docetaxel ansprachen 2.

Behandlung frühzeitig ändern

Davies sagte in einer Pressemitteilung der Queen Mary University of London, dass die in der Studie identifizierten Muster der CTC-Dynamik „auf künftige Patienten angewandt werden könnten, mit dem Ziel zu vorherzusagen, ob sie auf eine Therapie ansprechen, und präventiv über die beste Vorgehensweise mit maximalem Nutzen zu entscheiden“.

Sie fuhr fort: „Indem wir das Auftreten potenziell arzneimittelresistenter CTCs überwachen, können wir die Behandlungstaktik frühzeitig und auf den Patienten zugeschnitten ändern.“ Dies „kann die Chancen der Patienten auf ein langfristiges Überleben erheblich verbessern“.

Darüber hinaus sind Flüssigbiopsien „minimalinvasiv, schmerzlos und leicht wiederholbar, so dass Patienten schmerzhafte Gewebebiopsien vermeiden können“, sagte sie.

„Für den Patienten dauert es nur wenige Minuten, und wir können die Ergebnisse innerhalb von 2 bis 3 Tagen erhalten, während Ergebnisse einer Gewebebiopsie bis zu 10 Tage dauern können.“ Flüssigbiopsien sind im Vergleich zu Gewebebiopsien oder bildgebenden Verfahren auch sehr kostengünstig.

Davies erklärte gegenüber Medscape, dass CTC-Flüssigbiopsien derzeit „auf präklinische Studien beschränkt sind“, obwohl ein „neuer Flüssigbiopsietest für zellfreie DNA vom National Health Service (NHS) erprobt wird“. Sie fügte hinzu, dass ihr Labor „möglicherweise Folgestudien durchführen wird, um unsere signifikanten Ergebnisse in unabhängigen, größeren Patientenkohorten zu bestätigen“.

Krebstherapie einfacher und wirksamer personalisieren

Dr. Matthew Hobbs, Direktor für Forschung bei der Wohltätigkeitsorganisation Prostate Cancer UK, erklärte gegenüber Medscape, dass „die Suche nach neuen Wegen zur Prognose und Überwachung der Reaktion auf die Behandlung ein wichtiger Forschungsbereich ist, der die Ergebnisse für Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs verbessern könnte“.

„Obwohl sich diese Forschung noch in einem frühen Stadium befindet, hilft sie uns zu verstehen, wie und wann Flüssigbiopsien eingesetzt werden können, um die Behandlung von Männern zu personalisieren und ihnen die besten Chancen auf ein gutes Ergebnis zu geben.“

Hobbs fügte hinzu, dass die Wohltätigkeitsorganisation „stolz darauf ist, mehrere Studien, einschließlich einer groß angelegten klinischen Studie, zu finanzieren, um das Potenzial verschiedener Arten von Flüssigbiopsien und den Unterschied, den sie für das Leben von Männern bedeuten könnten, zu erforschen“.

Prof. Dr. Hashim Ahmed, Vorsitzender der NCRI-Prostatagruppe und Professor für Urologie am Imperial College London, Großbritannien, der nicht an der Forschung beteiligt war, sagte in der Pressemitteilung, dass die aktuellen Ergebnisse „vielversprechend“ seien und „das Potenzial haben, die klinische Praxis zu verändern, wenn sie durch weitere Forschung bestätigt werden“.

„Die Beurteilung des Ansprechens eines Patienten auf die Docetaxel-Behandlung anhand von Bluttests wird es den Ärzten ermöglichen, die Krebstherapie einfacher und wirksamer zu personalisieren, ohne dass sich der Patient invasiven Verfahren wie Gewebebiopsien unterziehen muss. Es könnte auch helfen, Patienten unangenehme systemische Behandlungen zu ersparen, die nicht erfolgreich sein werden“, sagte er.

CTCs in Flüssigbiopsien für Prognose und Überwachung des Ansprechens

Die Forscher stellen fest, dass Docetaxel zwar das Gesamtüberleben bei mCRPC deutlich verbessert und seit Kurzem auch als chemo-hormonelle Therapie bei mHSPC eingesetzt wird, dass aber einige Patienten eine angeborene oder erworbene Resistenz aufweisen.

Um den Nutzen der Messung von CTCs in Flüssigbiopsien für die Prognose und/oder Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung zu untersuchen, rekrutierten sie Prostatakrebspatienten, die sich 6 Zyklen einer Docetaxel-Chemotherapie unterzogen. Proben aus peripherem Blut für die Flüssigbiopsie wurden weniger als 2 Monate vor Behandlungsbeginn, zwischen dem 1. und 2. Zyklus, zwischen dem 4. und 5. Zyklus und weniger als 4 Monate nach dem 6. Zyklus entnommen.

Sie nutzten das Blutfiltrationssystem Parsortix™ (Hersteller Angle plc), um CTCs zu identifizieren, und analysierten dann die Proben auf Veränderungen der CTC-Anzahl, des Phänotyps und der mRNA-Expression. Die Forschenden nahmen 44 Patienten mit mHSPC und 12 mit mCRPC auf; es standen 205 Blutproben für die Analysen zur Verfügung.

CTCs wurden bei 34 Patienten nachgewiesen. Von den Patienten mit fortschreitender Erkrankung während der Behandlung waren 75% vor Beginn der Docetaxel-Behandlung CTC-positiv, verglichen mit 44%, die ein partielles Ansprechen aufwiesen.

Die Spearman-Analyse ergab eine signifikante umgekehrte Korrelation zwischen den CTC-Parametern und dem Gesamtüberleben sowie dem progressionsfreien Überleben. Das Gesamtüberleben korrelierte signifikant mit dem CTC-Score (p=0,0095) und einer hohen Gesamtzahl von CTCs (p=0,0311) bei mCRPC sowie mit der Anzahl der Cytokeratin-positiven (CK+) CTCs in der Gesamtkohorte (p=0,0013) und bei mCRPC (p=0,0024).

Bei mHSPC-Patienten war das Vorhandensein von ≥6 CTC vor der Behandlung mit einer kürzeren Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung verbunden (verglichen mit Patienten mit weniger CTCs). Die Hazard Ratio (HR) lag bei 2,1 (p=0,1944), und das mediane Gesamtüberleben war signifikant verkürzt (HR 7,452; p=0,0124).

Darüber hinaus hatten mHSPC-Patienten, bei denen zwischen der Blutentnahme vor der Behandlung und vor dem 5. Zyklus ein Anstieg der mesenchymalen CTCs zu verzeichnen war, eine kürzere Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit, nämlich 3 Monate gegenüber 23 Monaten bei Patienten, bei denen kein solcher Anstieg zu verzeichnen war.

Die Kaplan-Meier-Analyse ergab, dass ein schlechtes Gesamtüberleben sowohl mit einem positiven CTC-Score als auch mit dem Vorhandensein von ≥1 CK+ CTC vor Beginn der Behandlung mit Docetaxel in der gesamten Kohorte korreliert war (p=0,0117). Dies sagte auch das Gesamtüberleben (p=0,0018) und das progressionsfreie Überleben (p=0,0240) bei mCRPC voraus.

Ein schlechtes Gesamtüberleben ließ sich bei mHSPC am besten durch das Vorhandensein von ≥6 CTCs prognostizieren (p=0,0194).

Die PCR unter Verwendung eines speziell entwickelten 32-Gene-Panels für CTC-mRNA zeigte, dass eine hohe KLK2-Expression an jedem Punkt der Blutentnahme bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung und bei Patienten mit schlechtem Gesamtüberleben und progressionsfreiem Überleben zu beobachten war. Darüber hinaus war sie deutlich aussagekräftiger als die Expression von KLK3, das für das prostataspezifische Antigen (PSA) kodiert.

„Das sind wichtige Ergebnisse, weil sie KLK2 als möglichen alternativen und besseren Biomarker für die Prognose von Prostatakrebs hervorheben“, sagte Davies. „Die Analyse der CTC-Genexpression und der Nachweis von Genen, die mit der Resistenz gegen Docetaxel assoziiert sind, könnte die Entwicklung einer neuen Generation von Therapien unterstützen.“

Dieser Beitrag ist im Original auf Medscape.com erschienen.

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