Anti-VEGF-Therapie: Warum sie so oft fehlschlägt

Die Behandlung der feuchten, altersabhängigen Makuladegeneration (nAMD) erfolgt mit VEGF-Inhibitoren. Forschende der Johns-Hopkins-Universität haben nun neue Erkenntnisse gewonnen, warum die Therapie nicht immer anschlägt.

Autor: Richard Mark Kirkner | Übersetzung und Redaktion: Anna Besson

Forscher der Johns-Hopkins-Universität haben einen Prozess im Auge identifiziert, der erklären könnte, warum biologische Medikamente zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) bei einigen Betroffenen nicht anschlagen. Mit diesem neuen Wissen entwickelten sie ein neues Medikament, das die Wirksamkeit dieser Behandlungen steigern könnte.

Die Forschenden unter der Leitung von Dr. Akrit Sodhi berichteten in den Proceedings of the National Academy of Sciences über neue Erkenntnisse zum Mechanismus. Sie konnten nachweisen, dass es bei einigen Patientinnen und Patienten, bei denen die Therapie mit gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Medikamenten fehlschlug, zu einer erhöhten Expression von Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) kam.¹ Dieses fördert das Wachstum von Blutgefäßen. Dr. Sodhi und sein Team wiesen das ANGPTL4-Protein in der wässrigen Flüssigkeit im vorderen Augenbereich nach.

Trotz der Einführung von Anti-VEGF-Therapien kommt es bei weniger als der Hälfte aller behandelten Betroffenen mit feuchter AMD zu einer wesentlichen Verbesserung des Sehvermögens. Und dass, auch wenn sie sich strikt an die monatlichen intraokularen Injektionen mit Anti-VEGF-Therapien halten, so Dr. Sodhi, außerordentlicher Professor für Augenheilkunde am Wilmer Eye Institute der Johns-Hopkins-University School of Medicine in Baltimore, gegenüber Medscape Medical News. Bei der feuchten AMD handelt es sich um die häufigste Ursache für schweren Sehverlust bei älteren Menschen in den USA.

Die meisten Patientinnen und Patienten verlieren trotz fortgesetzter Behandlung anfängliche Sehkraftgewinne, fügte er hinzu. In einer 2022 durchgeführten Studie identifizierte Dr. Sodhis Gruppe ANGPTL4 als potenziellen Schuldigen für das Nichtansprechen auf Anti-VEGF-Medikamente. Diese Arzneimittel sind für die Injektion ins Auge zugelassen, um eine weitere Schädigung der Netzhaut bei neovaskulärer oder feuchter AMD sowie bei diabetischer Netzhauterkrankung und anderen Netzhauterkrankungen zu stoppen oder zu verlangsamen.²

Dr. Sodhi und sein Team haben die Anhäufung eines Hypoxie-induzierbaren Faktors 1-alpha (HIF-1-alpha) als Auslöser für die Expression von ANGPTL4 identifiziert. Die Gruppe hat bereits frühere Ergebnisse zu HIF-1-alpha veröffentlicht, aber diese Studie stellt die Verbindung zu ANGPTL4 her.³

„Die Expression des HIF-regulierten vasoaktiven ANGPTL4-Gens fördert in Zusammenarbeit mit VEGF die Entwicklung einer choroidalen Neovaskularisation und geht mit einem schlechten Ansprechen auf eine Anti-VEGF-Therapie einher“, so Dr. Sodhi.

Die Studie ist bemerkenswert, weil sie das Verständnis der Rolle von HIF-1-alpha bei der Expression von ANGPTL4 vertieft, sagte Dr. Joshua Dunaief, Professor für Augenheilkunde und stellvertretender Forschungsleiter am Scheie Eye Institute der University of Pennsylvania in Philadelphia, gegenüber Medscape Medical News.

„Das HIF-Protein gilt als eine Art Hauptregulator der Reaktion auf Hypoxie“, sagte Dr. Dunaief. “Das ist schon lange bekannt. Es ist auch bekannt, dass es bei AMD eine Rolle spielt, aber die spezifische, spannende Erkenntnis hier ist, dass es diese Hochregulierung von ANGPTL4 nach Hemmung von VEGF vermittelt.“

Die Studie ergab, dass die Hemmung von HIF-1-alpha und der nachgeschalteten Expression von ANGPTL4 die Wirksamkeit der Anti-VEGF-Therapie verbessern könnte.

Die Forschenden berichteten auch über eine potenzielle Behandlung: 32-134D konnte in Mausstudien die Erhöhung der ANGPTL4-Expression nach Anti-VEGF-Injektionen unterbechen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombination von 32-134D mit bestehenden Anti-VEGF-Therapien die Reaktion von Betroffenen mit feuchter AMD auf Anti-VEGF-Behandlungen verstärken könnte, schrieben sie.

Dr. Sodhi sagte, dass seine Gruppe mit dem Nobelpreisträger von 2019 und Johns-Hopkins-Kollegen Dr. Gregg Semenza, zusammenarbeitete, der HIF-1-alpha ursprünglich entdeckte. Er suchte damals eigentlich nach einem HIF-Inhibitor als Alternative zu Acriflavin. Dr. Semenza ist Mitautor der neuen Studie.

Dr. Sodhis Forschungsteam berichtete 2023, dass Acriflavin das Potenzial hat, das Wachstum neuer Gefäße in der Netzhaut zu verhindern. Es weist aber auch eine enge therapeutische Breite auf und wirkt netzhauttoxisch.⁴ Das neue Molekül scheint vielversprechender zu sein.

„32-134D ist strukturell nicht mit Acriflavin verwandt, fördert aber sehr effektiv den Abbau von HIF-1-alpha- und HIF-2-alpha“, so Dr. Sodhi. “Dies wiederum führt in mehreren Modellen von Netzhautgefäßerkrankungen zu einer verringerten HIF-regulierten Genexpression, einschließlich VEGF und ANGPTL4, sowie zu einer Verringerung der Netzhautneovaskularisation und der Gefäßpermeabilität.“ Im Gegensatz zu Acriflavin, so Dr. Sodhi, weise 32-134D „eine bemerkenswert große therapeutische Breite“ auf.

Die Forschenden der Johns-Hopkins-Universität wollen 32-134D weiter bei feuchter AMD und diabetischer Retinopathie sowie bei anderen Erblindungskrankheiten, die auf aktuelle Behandlungen nicht ansprechen, untersuchen. Dies zunächst an größeren Tieren und dann, wenn diese Studien erfolgreich verlaufen, am Menschen, führte Dr. Sodhi weiter aus.

Zumindest in Mausmodellen hat 32-143D die Fähigkeit bewiesen, das Wechselspiel zwischen VEGF und ANGPTL4 nach Anti-VEGF-Injektionen bei Betroffenen zu regulieren, die nicht auf die Therapie ansprechen, so Dr. Dunaief.

„Ich bin vorsichtig optimistisch“, sagte Dr Dunaief. “Die Wirksamkeit dieses HIF-Hemmers war gut; sie war besser als die alleinige Blockade von VEGF, und tatsächlich hat sich die Kombination aus VEGF- und HIF-Blockade im Mausmodell als die wirksamste Therapie erwiesen.“ Die HIF-Hemmung könne allein und in Kombination mit Anti-VEGF-Medikamenten zur Behandlung von Augenkrankheiten eingesetzt werden, sagte er. Vorsichtig bin ich auch, weil jedes neue Medikament auf seine Sicherheit getestet werden muss und die Blockierung von HIF theoretisch ein gewisses Toxizitätsrisiko bergen könnte“, so Dr. Dunaief. “Es handelt sich um einen Transkriptionsfaktor, der Hunderte von Genen reguliert, nicht nur VEGF und ANGPTL4. Aus der Hemmung von HIF könnten sich entsprechend einige schädliche Auswirkungen ergeben.“

Dieser Beitrag erschien im Original auf Medscape.com.