11. Juli 2019

PI3K-Inhibitoren: Gefahr bei Übergewicht

Eine aktuelle Studie zeigt, dass bei Mäusen in einem Pankreaskarzinom-Modell der schützende Effekt eines PI3K-Knock Outs durch eine fettreiche Ernährung wieder aufgehoben wurde. Auch bei übergewichten Patienten sollte dies bei der Therapie beachtet werden.

Lesedauer: 2 Minuten

Adenokarzinom des Pankreas (CT-Aufnahme)
Adenokarzinom des Pankreas (CT-Aufnahme)

Dieser Beitrag basiert auf einer Publikation in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, die Christoph Renninger für Sie zusammengefasst hat.1,2

Aktivierter PI3K-Signalweg verschlechtert Krankheitsbild

Inhibitoren der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K), wie Idelalisib oder Alpelisib, sind seit wenigen Jahren in der Krebstherapie zugelassen und werden in weiteren klinischen Studien untersucht. Eine tierexperimentelle Studie legt nun nahe, das Gewicht und die Leberfunktion der Patienten zu beachten.

Die Wissenschaftler um Dr. Paul Grippo, Chicago, konnten zunächst bestätigen, dass der PI3K/AKT-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Adenokarzinomen des Pankreas spielt. Sie nutzten das KC-Mausmodell (KRas-Mutation), welches als Modell für Pankreaskarzinome etabliert ist. Diese Tiere wurden mit Mäusen gekreuzt, die eine überaktive Form der p110α-Untereinheit von PI3K (LSL-p110 CA ) im pankreatischen Epithel exprimieren, und generierten so KC/p110 CA -Mäuse.

Abb. 1 Präkanzerosen nach 9 Monaten

Im Alter von 9 Monaten wiesen die KC-Tiere ausgeprägte Präkanzerosen auf, gelegentlich war das Gewebe jedoch unverändert. Im Vergleich dazu war bei allen KC/p110 CA -Mäusen die Erkrankung weiter fortgeschritten, mit einer erhöhten Leukozyten-Infiltration. Auch eine Fibrose war doppelt so stark ausgeprägt. Wie erwartet, war bei KC/p110 CA -Mäusen die AKT-Aktivität erhöht, ebenso die Zellproliferation in neoplastischem Gewebe (Abb.1).

Ausschalten von p110γ vermindert Läsionen, bei ausgewogener Ernährung

In einem weiteren Versuch kreuzten die Forscher nun die KC-Mäuse mit Tieren mit einer Deletion der Isoform p110γ (KC/p110γ +/− und KC/p110γ −/− ). Bei den Tieren mit dem vollständigen Knock Out traten signifikant weniger Läsionen, Entzündung und Fibrose auf, im Vergleich zu gleich alten KC-Mäusen.

Die Werte der heterozygoten Tiere lagen dazwischen, so dass ein Dosis-Effekt beobachtet werden konnte. Die Expression von Proteinen des PI3K/AKT-Signalwegs war deutlich vermindert. Auch bei anderen Tumoren war bereits bekannt, dass der Signalweg das Wachstum von Tumorzellen fördern kann. Zudem ist bekannt, dass eine fettreiche Ernährung mit einer erhöhten AKT-Aktivierung assoziiert ist.

Abb. 2 Präkanzerosen nach 9 Monaten

Ein Teil der Tiere erhielt nun über 8 Monate eine mit ω-6-Fettsäuren angereicherte Ernährung, während die Kontrolltiere eine ausgewogene Nahrung erhielten. Die KC/p110γ −/− -Tiere mit der fettreichen Nahrung zeigten nun wieder eine erhöhte Zahl an Läsionen, sogar mehr als bei den KC-Kontrollen (Abb.2). Zudem kam es zu einer erhöhten AKT-Aktivierung, die vermutlich über andere Isoformen reguliert wird.

Vorsicht bei fettleibigen Patienten

Studienleiter Dr. Grippo stellt fest: „Es scheint so zu sein, dass die fettreiche Nahrung nicht nur den protektiven Effekt des PI3K-Knock Outs auslöscht, sondern es sogar zu mehr bösartigen Gewebeveränderungen kommt.“ Er zeigt sich besorgt, dass Ärzte bei adipösen Patienten mit der Verordnung von PI3K-Inhibitoren mehr Schaden als Nutzen verursachen könnten.

„Die neuen Ergebnisse legen nahe, dass Ärzte, die eine personalisierte Therapie mit diesen Medikamenten in Betracht ziehen, bei der Entscheidung das Gewicht ihrer Patienten beachten müssen“, so der Gastroenterologe.

  1. Torres C et al. p110γ deficiency protects against pancreatic carcinogenesis yet predisposes to diet-induced hepatotoxicity. PNAS 2019; DOI: 10.1073/pnas.1813012116
  2. Docs should consider a patient’s weight before prescribing new chemotherapy drugs. Pressemitteilung University of Illinois at Chicago, 2. Juli 2019

Bildquelle: MBq, public domain

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