11. November 2020

Experten-Interview zu Mutations-Testung/Liquid Biopsy

NSCLC: Resistenzmutationen aufspüren

Resistenzmutationen sind der Grund, weshalb NSCLC-Patienten, die eine zielgerichtete Therapie erhalten, progredient werden. Der Experte Prof. h.c. Dr. med. Markus Tiemann erläutert im Interview, wodurch diese vorwiegend entstehen und wie sie sich bestmöglich aufspüren lassen.

Lesedauer: 5 Minuten

  • Der wichtigsten Punkt für eine optimale Liquid-Biopsy besteht laut Prof. Tiemann darin, eine Hämolyse zu verhindern. Denn durch eine Hämolyse der kernhaltigen Zellen wird viel DNA frei, die das Signal der zellfreien DNA überlagern würde. Auf folgende Punkte ist daher zu achten:

    • Zwischen der letzten Chemotherapie und der Blutabnahme sollte ein gewisser Abstand – mindestens 4, besser 6 Wochen – eingehalten werden und das Blut sollte nicht an dem Arm abgenommen werden, über den die Chemotherapie appliziert wurde.
    • Das Blut sollte möglichst schnell und direkt über ein Abnahmesystem in ein Streck- bzw. Quiagen-Röhrchen abgenommen werden. In diesen speziellen Röhrchen werden die kernhaltigen Zellen und die zellfreie DNA fixiert.
    • Das Röhrchen sollte voll sein, damit die Zellen beim Transport nicht mechanisch (Schütteln) beschädigt werden.

    Ein wichtiger Anhaltspunkt, ob durch die Liquid-Biopsy ein valides Ergebnis erzielt werden konnte, ist laut Prof. Tiemann die ursprüngliche Treibermutation. Kann diese auch in der Liquid Biopsy nachgewiesen werden, kann davon ausgegangen werden, dass der Tumor ausreichend zellfreie DNA abgegeben hat.

Wo treten beim NSCLC am häufigsten Mutationen auf und wodurch werden sie hervorgerufen?

Prof. Tiemann: „Resistenzen entstehen meistens unter Therapiedruck, das heißt, wenn mit einer Monosubstanz behandelt wird. Dann kann es im Bereich z.B. des EGF-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor) zur Resistenz kommen: Es bildet sich ein Klon heraus, bei welchem die ursprüngliche Mutation zusätzlich umgebaut wurde, um diesem Therapiedruck zu entkommen.

Am häufigsten sehen wir Resistenzen beim EGFR-mutierten NSCLC unter den dagegen gerichteten Therapien und hier insbesondere, wenn es sich um Deletion-19-Mutationen handelt. Dies kommt vor allem bei Patienten vor, die mit einem zielgerichteten TKI (Tyrosinkinase-Inhibitor) behandelt werden. Die Resistenz entwickelt sich oft nach 1,5 Jahren, manchmal auch erst nach 4 oder 5 Jahren. Ebenfalls gut bekannt sind Resistenzen unter gegen ALK- und auch ROS-Translokationen gerichteten Therapien.“

Denken Sie, dass Zellklone mit Resistenzmutationen bereits vor Beginn der Therapie im Tumor vorhanden waren, oder dass sich die Mutationen erst im Therapieverlauf entwickeln?

Prof. Tiemann: „Einige spezielle Mutationen liegen bereits von Anfang an vor – das ist im Prinzip relativ einheitlich. Unter Therapie kommen dann andere Klone, die vielleicht schon von vornherein unter der Nachweisgrenze im Kollektiv geschlummert haben, durch diesen Selektionsdruck hoch. Dies ist allerdings wissenschaftlich umstritten.

Andere Resistenzmutationen entstehen erst unter Therapiedruck, so wie wir es von einer Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) bereits kennen.

Bislang ist jedoch unklar, warum manche Patienten früher als andere Resistenzmutationen aufweisen. Meiner Ansicht nach lag der Klon mit der Resistenzvariante bei den Patienten, die früh resistent werden von Anfang an vor und hat sich dann sehr schnell unter der laufenden Therapie etabliert. Bei Patienten, die erst später Resistenzmutationen entwickeln, gehe ich davon aus, dass der Klon erst unter Therapie entsteht.“

Wann würde man auf eine Resistenzmutation hin testen? Kann man hier vielleicht schon eine Voraussage treffen, bevor es zum Progress kommt?

Prof. Tiemann: „Wir können nicht voraussagen, wer wie schnell eine Resistenz bekommt. Das können wir eigentlich nur ermitteln, wenn wir eine entsprechende weitere Testung machen und dann zusätzlich zu der ersten bekannten Treibermutation eine zweite Mutation auftaucht, von der wir in dem Zuge wissen, dass sie eine Resistenzmutation darstellt.

Mit sensitiven Verfahren könnte man das wahrscheinlich schon 2-3 Monate, bevor der Patient klinisch auffällig wird, erkennen. Aber je nach verwendetem Verfahren ist die Sensitivität unterschiedlich.

Derzeit ist es so, dass dann getestet wird, wenn Bildgebung oder Symptomatik den Verdacht auf eine Resistenzbildung nahelegen. Konkret: Wenn der Patient, dem es vorher gut ging, plötzlich wieder Husten bekommt, sich schwächer fühlt oder wenn man in der Bildgebung sieht, dass sich eine oder mehrere Metastasen plötzlich vergrößern.“

Welches ist aus Ihrer Sicht das geeignetste Verfahren, um eine Resistenzmutation aufzuspüren?

Prof. Tiemann: „Es gibt verschiedene Verfahren, die dafür geeignet sind. Ich persönlich finde die am besten, die am wenigsten invasiv sind – d.h. die Mutationen anhand von zellfreier DNA aus dem peripheren Blut zu bestimmen (Liquid Biopsy). Diese Testmethode hat für den Therapieentscheider einen weiteren Vorteil: Er erhält nicht nur das Ergebnis aus einer kleinen Biopsie (in welcher der Resistenzklon eventuell nicht mal enthalten ist), sondern bekommt die gesamte systemische Situation im Stadium IV abgebildet. Denn alle Tumoranteile und Metastasen sondern zellfreie DNA in den peripheren Blutstrom ab – wodurch man ein relativ genaues Abbild erhält.“

Welche Grenzen hat dieses Verfahren und wie sollte dann vorgegangen werden?

Prof. Tiemann: „Nicht alle Tumoren sondern gleichmäßig zellfreie DNA ab: Einige tun dies aufgrund des vielleicht höheren Zellzerfalls oder aufgrund einer besseren Vaskularisierung ggf. in höherem Maße als andere. Außerdem ist dies sehr patientenindividuell. Man kann nicht sagen „Adenokarzinomen gibt viel ab“, oder „Plattenepithelkarzinom gibt wenig ab“, sondern das ist individuell hochdivers.

Man kann im Zweifel entweder versuchen, möglichst wenig invasiv und dennoch nahe an den Tumor heran zu rücken (z. B. Pleuraerguss punktieren, Lunge oder Metastase rebiopsieren). Möglicherweise ist der resistente Klon gar nicht in der Metastase enthalten – hier ist vorab zu verifizieren (mittels Bildgebung), welche Metastase tatsächlich wächst.“

Wann macht aus Ihrer Sicht eine Liquor-Punktion Sinn?

Prof. Tiemann: „Liquor-Punktion ist eine Möglichkeit beim Vorliegen von Hirn-Metastasen. Manchmal sieht man ein diskordantes Wachstum zwischen Lungen- und Hirn-Metastasen. In einem solchen Fall würde man kein Signal aus der zellfreien DNA im Blutstrom bekommen. Hier lässt sich via Liquor-Punktion erkennen, ob die Zellen der Hirnmetastasen eine eigene Resistenz-Mutation entwickelt haben.

Das funktioniert insbesondere gut, wenn eine Meningiosis karzinomatosa besteht (Befall der Hirnhäute). Bei zentral gelegenen Metastasen geht dies deutlich schlechter – hier findet man häufig nichts.“

Welchen Rat wollen Sie Ihren Kollegen mit an die Hand geben?

Prof. Tiemann: „Man entwickelt zunehmend ein Gefühl dafür, wann sich eine Resistenz anbahnt und mit welcher Methode man optimalerweise testet. Entscheidend ist, dass man nicht aufhört nach einer möglichen Resistenz zu schauen, wenn das Ergebnis z.B. einer Liquid Biopsy negativ ist. Gegebenenfalls sollte man sich nochmals im Rahmen einer Tumorkonferenz interdisziplinär besprechen, wo erneut biopsiert werden könnte – nämlich da wo in der Bildgebung die größte Wachstumstendenz zu erkennen ist. Dieses Vorgehen führt zu wirklich guten Erfolgsraten und kann für die Patienten ein längeres Überleben bedeuten.“

Prof. h.c. Dr. med. Markus Tiemann

Facharzt für Pathologie und
Geschäftsführer des Institutes für Hämatopathologie Hamburg

Bildquelle: ©gettyimages.de/busracavus

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