Autor: Christoph Renninger

Verschiedene Varianten untersucht

Im Laufe der Forschung wurden verschiedene Ansätze für die Herstellung dieser Impfstoffe getestet, z. B. die Veränderung der Zusammensetzung der mRNA. Aber nur wenige Studien haben mRNA-Krebsimpfstoffe, die mit verschiedenen Technologien hergestellt wurden, direkt miteinander verglichen.

Eine neue Studie an Mäusen hat genau dies getan. Die Forscher entwickelten und verglichen drei mRNA-Impfstoffvarianten zur Behandlung von Krebsarten, die durch Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV) verursacht werden, wie Gebärmutterhalskrebs und einige Kopf- und Halskrebsarten.

Im direkten Vergleich konnten alle drei experimentellen Impfstoffe HPV-bedingte Krebserkrankungen bei Mäusen ausrotten, so die Forschenden.

Tatsächlich ließ eine einzige Dosis eines der drei Impfstoffe die Tumore bei den Mäusen verschwinden, berichteten Jamile Ramos da Silva, Ph.D., von der Universität von São Paulo und ihre Kollegen in Science Translational Medicine am 3. März. Bei den meisten Mäusen kehrten die Krebsgeschwüre nicht zurück.²

Impfstofftechniken im Vergleich

Es gibt zwar Impfstoffe zur Vorbeugung von HPV-Infektionen und den daraus resultierenden Krebserkrankungen, aber diese Impfstoffe behandeln keine Krebserkrankungen, die durch bereits bestehende HPV-Infektionen verursacht werden. Und für Menschen, die HPV-bedingte Krebserkrankungen entwickeln, werden mehr Behandlungsmöglichkeiten benötigt.

Frühere Studien haben gezeigt, dass mRNA-Impfstoffe gegen HPV-bedingte Krebserkrankungen wirksam sein könnten, und einige dieser Impfstoffe werden derzeit bei Menschen mit diesen Krebserkrankungen untersucht.

Aufbauend auf diesen Arbeiten wurden in der neuen Studie zwei Impfstoffe mit unterschiedlichen Formulierungen nicht replizierender mRNA verglichen - einer verwendete modifizierte mRNA, der andere nicht modifizierte mRNA. Der dritte Impfstoff in der Studie war ein selbst-amplifizierender mRNA-Impfstoff.

Jeder Impfstoff liefert mRNA-Anweisungen für die Herstellung eines manipulierten Proteins namens gDE7. Zellen, die den Impfstoff aufnehmen, produzieren dieses Protein, welches das Immunsystem darauf trainiert, Zellen zu erkennen und anzugreifen, die ein E7 genanntes Protein von HPV-16 enthalten. Dieses Protein interagiert mit anderen Proteinen in den Zellen, um das Fortschreiten von Krebs zu fördern.

Das gDE7-Protein ist eine Kombination aus E7 und einem Herpes-Simplex-Virus-1-Protein namens Glykoprotein D. Das Herpes-Virus-Protein trägt dazu bei, die Immunantwort gegen E7 zu verstärken.

Alle drei Impfstoffe waren nicht nur wirksam, sondern übertrafen auch zwei andere Behandlungen - einen gDE7-Impfstoff auf DNA-Basis und einen auf dem gDE7-Protein basierenden Impfstoff - in demselben Mausmodell, berichten die Forscher.

"Wir haben aus unseren Studien gelernt, dass alle drei mRNA-Plattformen potenziell in zukünftigen Studien am Menschen eingesetzt werden können", sagte der Co-Leiter der Studie, Dr. Norbert Pardi von der University of Pennsylvania Perelman School of Medicine.

Die Vorteile eines Vergleichs von mRNA-Impfstoffstrategien

Die Wirksamkeit von mRNA-Impfstoffen bei der Vorbeugung schwerer Covid-19-Erkrankungen hat das Interesse von Forschern und Unternehmen an der Entwicklung von mRNA-Impfstoffen zur Behandlung verschiedener Krebsarten gesteigert. Laut Dr. Pardi fehlt es jedoch an Forschungsergebnissen zum Vergleich der wichtigsten Ansätze, die derzeit zur Entwicklung von mRNA-Impfstoffen zur Krebsbehandlung verwendet werden.

Dr. John Schiller vom Zentrum für Krebsforschung des NCI, dessen Forschung zur Entwicklung von präventiven HPV-Impfstoffen beigetragen hat, lobte die Forscher für die Durchführung der Studie.

"Es ist immer gut, verschiedene Strategien miteinander zu vergleichen", sagte Dr. Schiller, der nicht an der Studie beteiligt war. "Viele Forscher neigen dazu, sich auf ihre eigene Arbeit zu konzentrieren, und sie wollen nicht herausfinden, dass ihre Strategie nicht so gut ist wie eine andere Strategie.

Bei dem unveränderten nicht-replizierenden mRNA-Impfstoff wurden die Nukleoside der mRNA nicht verändert. Bei dem anderen nicht-replizierenden mRNA-Impfstoff wird die Uridin-Komponente durch ein natürlich vorkommendes Nukleosid namens N1-Methylpseudouridin ersetzt, das dazu beiträgt, die mRNA vor dem Immunsystem zu verbergen.

Der selbst-amplifizierende mRNA-Impfstoff enthält die Anweisungen zur Herstellung von gDE7 und zur Produktion eines Enzyms in den Zellen, das mit der Zellmaschinerie interagiert, um viele Kopien des ursprünglichen mRNA-Strangs herzustellen.

"Die Forscher begannen, selbstverstärkende mRNA-Impfstoffe zu verwenden, weil sie feststellten, dass zumindest in kleinen Tierversuchen sehr niedrige Impfstoffdosen sehr robuste Immunantworten auslösten", so Dr. Pardi.

Neue Behandlungen für HPV-bedingte Krebserkrankungen erforderlich

Dr. Pardi arbeitete bei der Entwicklung der Studie mit Dr. Luis Carlos Ferreira zusammen, der das Institut für biologische Wissenschaften der Universität von São Paulo leitet und sich mit Mausmodellen für HPV-bedingte Krebserkrankungen auskennt.

Dr. Ramos Da Silva verbrachte ein Jahr in Dr. Pardis Labor, um bei der Entwicklung und Herstellung der drei mRNA-Impfstoffe mitzuwirken.

Die Forscher konzentrierten sich auf HPV-verwandte Krebsarten, weil die derzeitigen Behandlungen für diese Krankheiten nicht optimal sind. Während beispielsweise viele Gebärmutterhalskrebsarten zunächst auf Standardbehandlungen ansprechen, sprechen diese Krebsarten irgendwann nicht mehr auf die Therapien an, und die Krankheit kehrt häufig zurück. Und die Behandlung von Kopf- und Halstumoren, von denen viele durch HPV verursacht werden, kann entstellend und einschränkend sein.

Hinzu kommt, dass viele Menschen, bei denen in den nächsten Jahrzehnten HPV-bedingte Krebserkrankungen diagnostiziert werden, das Alter, in dem eine Impfung empfohlen wird, bereits überschritten haben, als die präventiven Impfstoffe verfügbar wurden, oder keinen Zugang zu den Impfstoffen hatten.

Untersuchung der Auswirkungen der Impfstoffe auf das Immunsystem

Die mRNA in allen drei Impfstoffen ist in Lipid-Nanopartikeln eingekapselt, die eine schützende Hülle bilden und die Aufnahme der mRNA in die Zellen erleichtern. Der Schutz ist notwendig, da die extrazellulären RNasen (RNA-abbauende Enzyme) die mRNA-Moleküle sonst zerstören würden.

Den Mäusen in der Studie wurden E7-exprimierende Krebszellen implantiert, die daraufhin Tumore entwickelten. Die Tiere wurden dann mit einem der drei mRNA-Impfstoffe behandelt. "Jeder dieser Impfstoffe tötete die etablierten Tumore im Früh- und Spätstadium in den Mäusen ab", so Dr. Pardi.

"Die Ergebnisse einer einzigen Dosis der drei neuen Impfstoffe sind beeindruckend, obwohl mein Optimismus durch die Tatsache gedämpft wird, dass andere Ansätze, die in diesem Mäusetumormodell wirksam waren, in den anschließenden klinischen Versuchen nicht ähnlich erfolgreich waren", so Dr. Schiller.

Die Forscher untersuchten auch, wie die Impfstoffe das Immunsystem aktivieren. Alle drei stimulierten antigenspezifische Immunzellen, so genannte CD8-positive T-Zellen, um die Tumorzellen anzugreifen. CD8-positive T-Zellen sind die primären Immunzellen, die für die Abtötung infizierter oder abnormaler Zellen verantwortlich sind.

Die Forscher stellten fest, dass es "leichte Unterschiede" in der Fähigkeit der Impfstoffe gab, Immunreaktionen gegen etablierte Tumore zu stimulieren. Aber selbst bei diesen Unterschieden funktionierte jeder Impfstoff gut und schützte die meisten Mäuse vor dem Wiederauftreten des Krebses.

"Die Betrachtung der Immunreaktionen auf mRNA-Impfstoffe sagt nicht unbedingt voraus, wie gut die Impfstoffe den Tumor beseitigen", warnte Dr. Schiller. "Wir verstehen immer noch nicht alle Komponenten einer komplexen Immunantwort, die zur Ausrottung eines Tumors führen.

Klinische Versuche mit mRNA-Impfstoffen: Laufend und in Zukunft noch mehr

Die neue Studie, fügte Dr. Schiller hinzu, unterstreicht den Wert von direkten Vergleichen potenzieller Behandlungsstrategien für HPV-bedingte Krebserkrankungen. Dr. Pardi stimmte dem zu. Als er und seine Kollegen 2019 mit ihrer Studie begannen, war nicht klar, welche Art von mRNA-Behandlungsimpfstoff sie verfolgen sollten. Jetzt hoffen sie, alle drei Ansätze an Menschen zu testen, und planen derzeit die klinischen Studien.

In der Zwischenzeit werden mRNA-Impfstoffe bei Menschen mit HPV-bedingten Krebserkrankungen untersucht. In einer Studie wird zum Beispiel ein personalisierter mRNA-Impfstoff in Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor bei Patienten mit fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs getestet. Der Impfstoff, mRNA-4157, wird von Moderna hergestellt.

 In einer anderen Studie wird ein anderer mRNA-Impfstoff gegen HPV-bedingten Kopf- und Halskrebs untersucht. In dieser Studie wird der Impfstoff, BNT113, mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda) kombiniert. BioNTech ist der Hauptsponsor der Studie.