22. Juli 2021

Beitrag Journal Club

TP53 als Target? Eine (un)mögliche Mission?

TP53 ist das am häufigsten mutierte Gen bei Krebserkrankungen, doch die Versuche es als Therapieziel zu nutzen waren lange Zeit ohne positives Ergebnis. Nun liegen vielversprechende Resultate einer Phase-II-Studie vor.

Lesedauer: 3 Minuten

Studienhintergrund

Mutationen von TP53 kommen bei verschiedensten Arten von Tumoren vor, bei serösen Ovarialkarzinom mit einer Prävalenz von 95%. In den meisten Fällen handelt es sich dabei um Missense-Mutationen. Das mutierte p53 hat typischerweise eine längere Halbwertszeit als das Wildtyp-Protein, akkumuliert in den Krebszellen und ist nicht mehr in der Lage, seiner Funktion als Tumorsuppressor nachzukommen.1

In einer Phase-II-Studie wurde nun die Effektivität und Sicherheit des neuartigen small molecules Eprenetapopt in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) untersucht.2 Bei beiden Erkrankungen ist eine TP53-Mutationen mit schlechter klinischer Prognose assoziiert, das mediane Gesamtüberleben liegt bei 6-12 Monaten.

Eprenetapopt wird als Prodrug spontan zu Methylen-Quinuclidinon (MQ) konvertiert, welches als Michael-Akzeptor fungiert und kovalent an Cystein-Reste von mutiertem p53 bindet. Dies führt zu einer Thermostabilisierung und einer Verschiebung des Gleichgewichts zu Wildtyp-p53.

Ergebnisse der Studie

An der Studie nahmen 52 Patienten mit einer TP53-Mutation teil (34 MDS, 18 AML). Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 62% für die MDS-Patienten und bei 33% für die AML-Patienten. Eine Komplettremission (CR) wurde bei 47% der MDS-Patienten erreicht, mit einer medianen Ansprechdauer von 10,4 Monaten. Für die AML-Patienten lag die CR-Rate bei 17%, mit einer Dauer von 12,7 Monaten.

Für Patienten, die mindestens 3 Zyklen der Kombinationstherapie erhalten hatten, lag die ORR bei 75% (MDS) bzw. 55% (AML). Im Vergleich mit einer Azacitidin-Monotherapie war die Kombination überlegen.

Eprenetapopt/Azacitidin war im Allgemeinen gut verträglich. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten febrile Neutropenie (37%) und neurologischen Nebenwirkungen (40%), welche jedoch nur bei 3 Patienten schwerwiegend (Grad 3) waren (2x Ataxie, 1 x akute Verwirrung).

Expertenstatement

Das Tumorsuppressor-Gen TP53 ist das am häufigsten mutierte Gen bei verschiedenen Krebsarten. Mehr als die Hälfte der p53-Mutationen sind sog. Missense-Mutationen in der Core-Domäne. p53-Mutationen spielen eine wesentliche Rolle in der Krebspathogenese und sind attraktive Ziele für die Therapie.

Aktuelle p53-Targeting-Therapiestrategien sind auf zwei Aspekte ausgerichtet. Bei p53- Wildtyp-Tumoren besteht der Ansatz darin, die Interaktion zwischen p53 und MDM2/MDM4 zu unterdrücken, den p53-Abbau zu blockieren und die p53-Dichte in den Zellen aufrechtzuerhalten, um so seine Fähigkeit zur Unterdrückung der Tumorigenese zu erhöhen.

Bei p53-Mutationstyp-Tumoren beinhalten die therapeutischen Strategien die Reaktivierung der Wildtyp-p53-Funktionen oder die Förderung des Abbaus von mutiertem p53. Leider ist das mutierte p53 aufgrund seiner “nicht überaktiven” Natur und seiner nukleären Lokalisation schwer zu erreichen, und die Entwicklung sicherer pharmakologischer Wirkstoffe zur Reaktivierung des mutierten p53 bleibt eine Herausforderung.

Jahrzehnte nach der Entdeckung der kritischen Rolle der p53-Dysfunktion bei Malignität (die Entdeckungsphase begann 1989 mit der ersten Beschreibung von TP53-Varianten bei Lungen- und Darmkrebs) sind therapeutische Medikamente, die auf mutiertes p53 abzielen, in der Klinik bislang noch nicht verfügbar.

Seit einigen Monaten laufen nun erste Studien am Menschen in den unterschiedlichsten klinischen „Settings“ und man darf gespannt sein, ob diese Ansätze dazu beitragen werden, unsere derzeitige onkologische Praxis beim Einsatz von Chemotherapeutika zu optimieren.

Prof. Dr. Hans-Günter Mergenthaler ist Facharzt für Hämatologie und internistische Onkologie. Er war Professor an der Medizinischen Fakultät der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und viele Jahre Ärztlicher Direktor der Klinik für Onkologie am Katharinenhospital in Stuttgart. Seit 2014 ist er in einer Privatpraxis für Internistische Onkologie und Hämatologie niederglassen.

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