10. Januar 2019

Impfung gegen Krebs – alte neue Strategie

Die Idee, über eine Impfung das Immunsystem zur Bekämpfung eines Tumors anzuregen, ist nicht neu. Bereits vor 20 Jahren wurden die ersten Impfungen gegen Krebs entwickelt – mit bekanntermaßen geringem Erfolg.1 Vor dem Hintergrund der Entwicklungen in der Immuntherapie flammt dieses Forschungsgebiet neu auf und eine Vielzahl von klinischen Studien widmet sich dem Thema.

Lesedauer: 3 min

Mehrere Komponenten und Funktionen des Immunsystems sind relevant für die Therapie von Tumoren. <span>CTLA</span>-4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen4; <span>MHC</span>, major histocompatibility complex; NK, natural killer; PD-1, programmed death-1; <span>PDL</span>-1, PD-1 ligand 1; <span>TAA</span>, tumor-associated antigen; <span>TCR</span>, T-cell receptor; Treg, regulatory T.<sup>2</sup>
Mehrere Komponenten und Funktionen des Immunsystems sind relevant für die Therapie von Tumoren. CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen4; MHC, major histocompatibility complex; NK, natural killer; PD-1, programmed death-1; PDL-1, PD-1 ligand 1; TAA, tumor-associated antigen; TCR, T-cell receptor; Treg, regulatory T.2

Einen Überblick über die aktuellen Entwicklungen hat Dr. Cindy Hempp, coliquio-Redaktion, für Sie zusammengestellt.

Therapeutische Impfung – eine Immuntherapie

Einige Krebsarten wie das Zervix-Karzinom oder Lebertumore lassen sich bereits heute durch präventive Impfungen gegen das humane Papillomavirus (HPV) beziehungsweise das Hepatitis B Virus (HBV) zumindest teilweise verhindern. Für die Krebstherapie könnten Impfungen dazu beitragen, dass das Immunsystem Tumorzellen als fremd erkennt und eliminiert. Damit reiht sich dieser Ansatz in das Prinzip der Immuntherapie ein.3

Eine Impfung hatte 2010 in den USA und 2013 in Europa bereits eine Zulassung erlangt: Sipuleucel-T.4,5 Zugelassen wurde es zur Behandlung des Prostatakarzinoms – ein Zusatznutzen wurde dem Präparat vom IQWiG allerdings nicht zugesprochen.6 Die Zulassung in Europa wurde auf Antrag des Zulassungsinhabers 2015 widerrufen.

Aktuell gibt es über 60 angemeldete klinische Studien zu peptidbasierten Impfstoffen, welche in Kombination mit Adjuvanzien sowie auch in Kombination mit konventionellen Krebstherapien, zielgerichteten Therapien und immuntherapeutischen Ansätzen untersucht werden.7 Der von Dr. Lucillia Bezu, Universität Paris, und Kollegen kürzlich veröffentlichte Artikel “Trial watch: Peptide-based vaccines in anticancer therapy” fasst Details zu den Studien zusammen.

Anti-Krebsimpfung – Grundprinzip und Varianten

Tumorzellen exprimieren Proteine, die sich in ihrer Qualität oder Quantität von denen “normaler” Körperzellen unterscheiden. Diese können von dendritischen Zellen als sogenannte Tumor assoziierte Antigene (TAAs) den T-Lymphozyten präsentiert werden und eine Immunantwort auslösen.7 Für die Präsentation der Tumor assoziierten Antigene werden patienteneigene dendritische Zellen (autologe DCs) verwendet. Mit einer Technik, die “Pulsing” genannt wird, lässt man die dendritischen Zellen in Anwesenheit der TAAs wachsen und injiziert diese anschließend dem Patienten.7

Abhängig vom Tumor können verschiedene Molekültypen als Therapieziel in Frage kommen7:

  • Bei Tumor assoziierten Antigenen, welche auf der Oberfläche der Tumorzellen exprimiert werden, kann eine Antikörperantwort, welche durch eine Impfung ausgelöst wird, für die Wirkung ausreichend sein. Ein Beispiel ist das Onkogenprodukt HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), welches auf der Oberfläche verschiedener Tumore exprimiert wird und bereits ein Ziel bei der Therapie von HER2+-Brusttumoren mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab darstellt.8 Der erste Teil einer Phase I-Studie (NCT01730118), in welcher autologe DCs und ein adenoviraler Vektor kombiniert mit zwei Domänen von HER2 verwendet werden, zeigte erste vielversprechende Ergebnisse.8

  • In vielen Fällen zielt die Krebsimpfstoffentwicklung darauf ab, eine Antwort der zytotoxischen T-Zellen zu induzieren. Denn T-Zell-Rezeptoren sind in der Lage intrazelluläre Peptide zu erkennen, welche auf der Zelloberfläche über den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC I und MHC II) präsentiert werden.8 Beispiele für Zielproteine sind:

    • Survivin, ein anti-apoptotisches Molekül, welches in verschiedenen Tumoren das Zellüberleben sichert und aktuell in einer Phase-II-Studie zum Glioblastom (NCT02455557) und einer Phase-I-Studie zum Multiplen Myelom (NCT02334865) als Vakzine-Antigen untersucht wird.9,10
    • p53, ein Tumorsuppressor, dessen Gen TP53 bei Krebserkrankungen am häufigsten mutiert ist.11 In der klinischen Phase-II-Studie NCT03113487 wird ein Krebsimpfstoff auf Basis von p53 unter anderem bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom untersucht10 – einer Tumorart, bei welcher TP53 zu 95 % mutiert ist.11 Nähere Informationen zur Funktion von p53 und seinem Potential als Therapieziel finden Sie auch in unserem Beitrag p53 als Ziel der Krebstherapie: Erste klinische Studien
    • TARP (T cell receptor gamma chain alternative reading frame protein), welches bei 95 % der Prostatatumore exprimiert wird und nicht mit T-Zell-Proteinen verwandt ist.8 In einer Phase-I-Studie (NCT00972309) an Patienten, deren Tumor reseziert worden war und ein steigender PSA-Wert einen Progress anzeigte, konnte bei dreiviertel der Patienten eine Verzögerung des Tumorwachstums erreicht werden.12

  • Eine weitere Möglichkeit besteht darin, Krebsimpfstoffe zu personalisieren. Dies bedeutet, dass Tumor assoziierte Antigene aus dem Tumorgewebe des Patienten über Next Generation Sequencing identifiziert werden, sogenannte personalisierte Neoantigene. Eine Mischung verschiedener Neoantigene wird dann mit Adjuvanzien vermischt und als Impfstoff eingesetzt.13

    Mit dieser Methode konnten die Wissenschaftler um Catherine J. Wu bei vier von sechs Melanom-Patienten über einen Zeitraum von 25 Monaten ein Wiederkehren des Tumors verhindern. Bei den zwei Patienten, bei denen der Tumor wieder auftrat, konnte mit einer anschließenden Checkpoint-Inhibition ein vollständiger Regress des Tumors erreicht werden.13 Die Ergebnisse wurden bereits 2017 in Nature publiziert.13 Aktuell forschen die Wissenschaftler vom Dana-Farber Cancer Institut, Boston (USA) an personalisierten Krebsimpfstoffen bei Patienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie, follikulärem Lymphom sowie mit soliden Tumoren, wie Glioblastom und Nierenzellkarzinom.

    Prof. Dr. Ugur Sahin, Universitätsmedizin Mainz, entwickelt anhand von tumorspezifischen Mutationen Neoantigen-RNA-Vakzinen, welche direkt in die Lymphknoten injiziert werden. In einer Phase-I-Studie (NCT01684241) wird diese Methode an 13 Patienten mit hochgradigen Melanomen untersucht.10,14 Einen näheren Einblick gibt unser Beitrag: “Mit personalisierten RNA-Mutanom-Vakzinen Krebs bekämpfen”.

Ein anderes Prinzip stellt eine Impfung mit den zwei Immunsystem-stimulierenden Agenzien CpG-Oligonukleotide (Ligand am TLR-9) und OX40-Antikörpern (gegen die TNF-Rezeptor-Superfamilie) dar.15 Dieser Therapieansatz der Forscher um Prof. Dr. Ronald Levy beruht darauf, T-Zellen, welche den Tumor bereits infiltriert haben zu reaktivieren. Dazu werden die Komponenten direkt in den Tumor injiziert. Bei Mäusen hat sich diese Therapie bereits als sehr vielversprechend erwiesen, so dass derzeit 15 Lymphompatienten für eine klinische Studie rekrutiert werden (NCT03410901).15

Die schwierigste Hürde nehmen – inaktives Immunsystem

Die größte Herausforderung, weshalb in ersten Studien zu Krebsimpfstoffen keine klinischen Effekte erzielt werden konnten, besteht darin, dass wenn ein Tumor diagnostiziert wird, dieser bereits der Überwachung durch das Immunsystem entgangen ist.8 Die Antigene des Tumors stellen dann keine optimalen Antigene mehr dar. Zudem haben insbesondere kranke und ältere Patienten bereits ein geschwächtes Immunsystem und entwickeln nur eine geringe Immunantwort.2 Aktuell werden daher häufig Adjuvanzien eingesetzt oder adenovirale und mikrobielle Vektorsysteme, mit denen die Antigene in die Immunzellen eingeschleust werden.

Dennoch sehen Wissenschaftler ein großes Potential insbesondere in der personalisierten Impfstoffentwicklung.1 “Krebsimpfstoffe haben das Potential der Mehrheit der Patienten zu helfen, denn nahezu alle Tumore tragen Antigene, gegen die eine Impfung möglich ist.”, sagte Dr. Michal Bassani Sternberg, Universität Lausanne beim ESMO 2018. Inzwischen sei es insbesondere durch Methoden wie Next-Generation-Sequencing einfacher und auch kostengünstiger geworden, Antigene zu identifizieren. Zudem lasse sich mit Algorithmen zuverlässiger vorhersagen, welche Antigene potentiell immunogen sind.1

Ein weiterer wichtiger Baustein könnte auch die Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren sein. Die Impfung könne dazu führen, dass sogenannte kalte Tumore wieder von Immunzellen infiltriert und damit angreifbar für Immuncheckpoint-Inhibitoren werden, sagte sie.1

  1. ESMO Pressemitteilung vom 19.12.2018. Anticancer Vaccines Gain new Lease of Life with Personalisation Techniques.
  2. Criscitiello et al. Immune approaches to the treatment of breast cancer, around the corner? Breast Cancer Research 2014; 16(1):204. https://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=PMC3978442_bcr3620-1&query=cancer+vaccine&it=xg&lic=by&req=4&npos=40
  3. Cancer.Net. What are Cancer Vaccines? https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/immunotherapy-and-vaccines/what-are-cancer-vaccines; zuletzt abgerufen am 09.01.2019
  4. U.S. Food and Drug Administration. PROVENGE (sipuleucel-T). https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/cellulargenetherapyproducts/approvedproducts/ucm210012.htm; abgerufen am 09.01.2019
  5. European Medicines Agency. Provenge: European public assessment report; product information [Deutsch] [online]. 03.10.2013; http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002513/WC500151099.pdf; abgerufen am 09.01.2019
  6. IQWiG-Berichte – Nr. 269. Sipuleucel-T – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. https://www.g-ba.de/downloads/92-975-684/2014-12-23_Nutzenbewertung-IQWiG_Sipuleucel-T.pdf; abgerufen am 09.01.2019
  7. Bezu et al. OncoImmunology 2018; 7(12): e1511506. Trial watch: Peptide-based vaccines in anticancer therapy.
  8. Berzofsky et al. Cancer vaccine strategies: translation from mice to human clinical trials. Cancer Immunol Immunother DOI 10.1007/s00262-017-2084-x.
  9. Andersen et al. Cancer treatment: the combination of vaccination with other therapies. Cancer Immunol Immunther 2008; 57: 1735-1743.
  10. U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov; https://www.clinicaltrials.gov/; abgerufen am 09.01.2019
  11. Bykov et al. Targeting mutant p53 for efficient cancer therapy. Nature Reviews Cancer 2018; 18(2): 89-102.
  12. Wood et al. TARP vaccination is associated with slowing in PSA velocity and decreasing tumor groth rates in patients with state D0 prostate cancer. OncoImmunology 2016; DOI 10.1080/2162402X.2016.1197459.
  13. Ott et al. Nature 2017; 547: 217-221. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma.
  14. Clinical first-in-human dose escalation study evaluating the safety and tolerability of intranodal administration of an RNA-based cancer vaccine targeting two tumor-associated antigens in patients with advanced melanoma. RBL001/RBL002 Phase I Clinical Trial (MERIT). NCT01684241
  15. Sagiv-Barfi I et al. Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy. Science Translational Medicine 2018; 10 (426): eaan4488.

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