27. Juni 2019

Immuntherapie & HDAC-Inhibitoren: Eine vielversprechende Kombination?

Checkpoint-Inhibitoren sprechen nicht bei allen Patienten an. US-amerikanische Forscher haben nun eine Möglichkeit entdeckt, wie Tumore angreifbar werden können.

Lesedauer: 2 Minuten

Dieser Beitrag basiert auf einer Publikation in der Fachzeitschrift Cancer Immunology Research, die Christoph Renninger für Sie zusammengefasst hat.1,2

Kombination mit experimentellem Wirkstoff

Um die PD-1-Resistenz bei manchen Patienten zu untersuchen nutzen die Wissenschaftler um Dr. Jing Wang, University of Colorado, eine Kombination mit dem Isoform-selektiven Histon-Deacetylase-Inhibitor (HDAC-Inhibitor) OKI-179. Der Wirkstoff wird derzeit in einer Phase-I-Studie untersucht.

Als Modell diente das murine G1XP B-Zell-Lymphom, welches in seinen immunologischen Merkmalen humanen B-Zell-Lymphomen ähnelt, unter anderem durch:

  • Herunterregulierung von Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse I und II (MHC I & II),
  • Erschöpfung (Exhaustion) von CD4+ und CD8+ tumorinfiltrierenden T-Zellen,
  • Blockade der Immunantwort über PD-1.

Die Autoren der Studie weisen darauf hin, dass bei etwa 60% aller diffusen B-Zell-Lymphome MHC-Proteine unterdrückt würden und somit keine Angriffspunkte für die Immuntherapie bestehen. Allerdings ist auch bekannt, dass HDAC-Inhibitoren zu einer verstärkten Expression von MHC-Proteinen führen, allerdings auch zu einer Hochregulierung von PD-1.

Positiver gegenseitiger Einfluss

Die Behandlung therapieresistenter B-Zell-Lymphome mit der Kombinationstherapie aus OKI-179 und einem PD-1-Inhibitor führte zu einer effektiven Hemmung des Tumorwachstums. Damit die Therapie wirken konnte, war eine Expression MHC-I-Proteinen notwendig. Das Ansprechen der Therapie stand zudem in positiver Korrelation mit der MHC-II-Expression.

Dr. Wang betont, dass die duale Inhibition zu wesentlich besseren Ergebnissen führte als die Monotherapie mit OKI-179, welche nur einen geringen Effekt auf das Tumorwachstum hatte. Auf die Frage, weshalb frühere Studien mit HDAC-Inhibitoren wenig erfolgreich gewesen sind, weist die Wissenschaftlerin auf die Hochregulierung von PD-1 hin, welche aber durch die Kombinationstherapie überwunden werden kann.

Auch für Patienten geeignet?

In weiteren Studien sollen die Erkenntnisse auch an menschlichen Tumoren überprüft werden, mit dem Ziel die Kombinationstherapie auch bei Krebspatienten anwenden zu können. Die optimale, zielgerichtete Behandlung sollte anhand von Biomarkern, wie beispielsweise auch der MHC-Expression, erfolgen.

Verschiedene HDAC-Inhibitoren zeigten unterschiedliche Effekte auf Tumore und T-Zellen, dies sollte nach Ansicht der Autoren bei der Wahl der Kombinationstherapie berücksichtigt werden.

  1. Wang X et al. Histone-deacetylase inhibition sensitizes PD1 blockade-resistant B-cell lymphomas. Cancer Immunology Research 2019; 24 Juni: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0875.
  2. Immunotherapy and HDAC inhibition are anti-cancer besties. University of Colorado Cancer Center, 24. Juni 2019

Bildquelle: © GettyImages/Meletios Verras

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