Wie Glioblastome das Gehirn zum Wachsen bringen

Redaktion: Christoph Renninger

Das Forscherteam hat aber auch ein Protein ausfindig gemacht, das für den Umlenkungsprozess entscheidend zu sein scheint, und sie haben gezeigt, dass es ein potenzielles Ziel für neue Behandlungen sein könnte. Die Ergebnisse wurden am 4. Mai in Nature veröffentlicht.

Nicht alle Glioblastome zeigen diese Fähigkeit, das Gehirn umzubauen, um das Tumorwachstum anzukurbeln, erklärte der leitende Forscher der Studie, Dr. Shawn Hervey-Jumper von der University of California, San Francisco.

"Aber einige Tumore haben Wege gefunden, die [neuronale] Aktivität zu ihrem eigenen Vorteil auszunutzen", so Dr. Hervey-Jumper. "Deshalb müssen wir jetzt über Strategien nachdenken, um diese Kommunikation zu entkoppeln.

Neben der möglichen Verlangsamung des Glioblastomwachstums könnten Methoden zur Unterbrechung der Kommunikationslinien zwischen Tumorzellen und Neuronen dazu beitragen, die kognitiven Funktionen der Patienten länger zu erhalten, fügte Dr. Hervey-Jumper hinzu.

Frühere Studien mit Zellen und Tiermodellen von Hirntumoren deuteten darauf hin, dass Glioblastomzellen das Verhalten von Neuronen beeinflussen könnten, und dass die neuronale Aktivität wiederum ein Faktor sein könnte, der das aggressive Wachstum einiger Tumoren fördert. Diese Phänomene waren jedoch bei Menschen nicht dokumentiert worden.

"Es gibt eine Kommunikation zwischen normalen Astrozyten und Neuronen im menschlichen Gehirn", erklärte Dr. Mark Gilbert, M.D., von der Abteilung Neuro-Onkologie des National Cancer Institutes, der nicht an der Studie beteiligt war. "Es liegt also nicht außerhalb des Bereichs des Möglichen, dass Tumorzellen etwas von dieser kommunikativen Interaktivität aufrechterhalten. Dr. Hervey-Jumper und sein Team beschlossen, genauer zu untersuchen, wie dieser zelluläre Cross-Talk beim Menschen funktionieren könnte.

Sie begannen mit der Aufzeichnung der elektrischen Aktivität des Gehirns von 14 Personen, die sich auf eine Operation wegen eines Glioblastoms vorbereiteten. Vor der Operation platzierten sie Elektroden, die die Hirnaktivität aufzeichnen konnten, in den sprachverarbeitenden Regionen des Gehirns, die Tumorzellen enthielten, sowie im angrenzenden Hirngewebe, das keinen Tumor beherbergte.

Als die Forscher die Hirnaktivität während einfacher Sprachaufgaben aufzeichneten, die der Patient oder die Patientin erledigte (z. B. das Benennen eines auf einem Bild gezeigten Objekts), stellten sie einen Anstieg der Aktivität in den vom Tumor infiltrierten Hirnregionen fest. Dazu gehörten auch Bereiche, die normalerweise nicht an der Sprachproduktion beteiligt sind, was darauf hindeutet, dass der Tumor diese Neuroplastizität ausgelöst hat.

Insbesondere schien der Tumor die Neuronen dahingehend zu beeinflussen, dass sie als Reaktion auf die Sprache neue Verbindungen in Bereichen herstellen, die normalerweise keine solche Reaktion hervorrufen würden.

Diese neuen Verbindungen funktionierten jedoch nicht so, wie sie sollten. Bereiche des Gehirns, die diese tumorbedingte Neuroplastizität erfahren hatten, hatten Schwierigkeiten, ungewöhnliche Wörter zu verarbeiten, verglichen mit Bereichen des Gehirns, die nicht vom Tumor befallen worden waren.

Das Forscherteam kam zu dem Schluss, dass einige Glioblastome zwar in der Lage zu sein scheinen, das Wachstum neuer neuronaler Schaltkreise zu fördern, dass diese neue Konnektivität jedoch zu dem kognitiven Rückgang beitragen kann, der bei Menschen mit aggressiven Hirntumoren auftritt.

Um besser zu verstehen, wie einige Glioblastomzellen die Neuroplastizität ausnutzen könnten, analysierten die Forscher Gewebeproben aus Bereichen der Tumore von Menschen, die eine hohe neuronale Aktivität als Reaktion auf Sprachaufgaben aufwiesen, und verglichen sie mit Bereichen mit geringer Aktivität.

Sie fanden heraus, dass eine Untergruppe von Tumorzellen aus Bereichen mit hoher funktioneller Konnektivität und neuronaler Aktivität einen Anstieg der Expression von Genen aufwies, die am Aufbau neuer neuronaler Schaltkreise beteiligt sind. Dazu gehörte eine siebenfache Zunahme der Expression eines Gens namens THBS1, das die Zellen anweist, ein Protein namens TSP-1 zu bilden. TSP-1 wird normalerweise von gesunden Astrozyten im Gehirn produziert und fördert das Wachstum neuer Synapsen.

Insgesamt exprimierten etwa 2,5 % der Glioblastomzellen aus den untersuchten Proben THBS1, und Zellen aus Bereichen mit hoher funktioneller Konnektivität wiesen höhere THBS1-Expressionswerte auf als Bereiche mit geringer funktioneller Konnektivität. Mikroskopische Verfahren bestätigten, dass eine Untergruppe von Tumorzellen in Gebieten mit hoher Konnektivität TSP-1 produzierte und dass diese Gebiete mehr neue Synapsen bildeten.

Als die Forscher Neuronen und Tumorzellen aus Gebieten mit hoher oder niedriger Konnektivität in Laborschalen zusammen wachsen ließen, förderten Tumorzellen aus Gebieten mit hoher Konnektivität die Bildung neuer Synapsen und bildeten selbst Synapsen mit Neuronen.

Im Gegensatz dazu taten Tumorzellen aus Gebieten mit geringer Konnektivität nichts von beidem. Als die Forscher jedoch TSP-1 hinzufügten, begannen diese Tumorzellen und Neuronen plötzlich, Verbindungen zu bilden.

Weitere Experimente legten nahe, dass Tumorzellen aus Gebieten mit hoher Konnektivität Neuronen für ihr Wachstum benötigen. Ohne die Neuronen wuchsen dieselben Zellen im Schlaf.

Die Synapsen, die sich zwischen diesen Tumorzellen und den Neuronen bilden, "sind keine echten Synapsen - es gibt kein elektrisches Signal, das dann an die nächste [Tumor-]Zelle weitergeleitet wird", erklärt Dr. Gilbert. "Aber es liefert eine Art Wachstumsstimulus für diese Zelle."

Das Vorhandensein von Neuronen führte auch dazu, dass sich Tumorzellen aus Gebieten mit hoher Konnektivität invasiver verhielten. So stellte das Team beispielsweise fest, dass Mäuse, denen Tumorzellen aus Gebieten mit hoher Konnektivität implantiert wurden, größere Tumore entwickelten und früher starben als Mäuse, denen Tumorzellen aus Gebieten mit geringer Konnektivität implantiert wurden.

Die Gefahr, die von Tumoren ausgeht, die neuronale Verbindungen manipulieren, scheint auch für Menschen zu gelten.

Als die Forscher 44 Menschen mit Glioblastom untersuchten, die sich einer Operation unterzogen hatten, lebten diejenigen mit Tumoren, die viele Verbindungen mit den umliegenden Neuronen aufwiesen, etwa ein Jahr weniger als Menschen, deren Tumoren diese Verbindungen fehlten (durchschnittlich 71 Wochen gegenüber 123 Wochen).

Menschen, deren Tumoren eine hohe Konnektivität mit den umliegenden Neuronen aufwiesen, hatten auch mehr Probleme mit der Sprache, was auf eine schlechtere kognitive Gesamtleistung hindeutet.

Die Aggressivität, die durch die Kommunikation zwischen Tumor und Neuronen hervorgerufen wird, hat laut Dr. Gilbert auch eine mögliche positive Seite.

"TSP-1 scheint einer der Hauptvermittler dieser Kommunikation zu sein, wodurch man nun ein potenzielles Behandlungsziel hat", sagte er.

Das Team von Dr. Hervey-Jumper stimmte dem zu und berichtete über vielversprechende Ergebnisse in Experimenten mit einem Medikament namens Gabapentin, das die Aktivität von TSP-1 blockiert.

Bei Mäusen, denen Zellen aus Glioblastomen mit hoher Konnektivität implantiert wurden, verringerte die Behandlung mit Gabapentin beispielsweise die Wachstumsrate der Tumore erheblich.

Gabapentin und mehrere verwandte Medikamente sind bereits von der Food and Drug Administration für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie und einigen Arten von Schmerzen zugelassen. Dr. Hervey-Jumper und sein Team planen nun eine klinische Studie, in der Gabapentin zur Standardbehandlung nach einer Glioblastom-Operation hinzugefügt werden soll, um zu sehen, ob das Medikament sowohl die Lebenserwartung als auch die kognitiven Funktionen der Patienten verbessern kann.

Ein solcher Ansatz wäre wahrscheinlich nur bei Menschen von Nutzen, deren Tumoren zum Teil durch eine hohe neuronale Konnektivität bedingt sind. Mithilfe von Bluttests für TSP-1 könnten wahrscheinlich Patienten identifiziert werden, die von einer Strategie zur Zerstörung von Synapsen profitieren würden, erklärte Dr. Hervey-Jumper.

Weitere Laboruntersuchungen sind erforderlich, um vollständig zu verstehen, was zuerst eintritt: das Tumorwachstum oder die Verbindungen zwischen Tumor und Neuronen, sagte Dr. Hervey-Jumper.

Während neue Verbindungen das Tumorwachstum vorantreiben könnten, könnte es auch sein, dass Bereiche des Gehirns mit mehr Verbindungen einfach anfälliger für die Entwicklung von Tumoren sind. Unabhängig davon, was zuerst eintritt, bleibt das daraus resultierende Übersprechen ein Ziel, das es zu erforschen lohnt, fügte er hinzu.