07. Oktober 2021

Game Changer vom ESMO

Diese 9 Studien sollten Sie kennen

Wir stellen kurz 9 Studien vor, die in den 3 Präsidenten-Symposien präsentiert worden sind. Dafür werden vom Programm-Komitee die Studien ausgewählt, die ein besonders großes Potenzial haben, die derzeitige Praxis zu ändern.1

Lesedauer: 10,5 Minuten

Überblick der Studien

  • Metastasierter Brustkrebs: Trastuzumab-Deruxtecan schlägt Trastuzumab-Emtansin
  • Zervixkarzinom: Pembrolizumab verlängert Überleben im Vergleich zu Chemotherapie ohne oder mit Bevacizumab
  • Stadium-II-Melanom: Adjuvantes Pembrolizumab senkt Rezidivrisiko
  • Hormonempfindliches Prostatakarzinom: Zugabe von Abirateron plus Prednison verlängert Überleben
  • Magenkarzinom: Nivolumab plus Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung
  • Kolonkarzinom: Gutes Ansprechen auf Adagrasib bei KRAS-G12C-Mutation
  • Lungenkarzinom: Adjuvantes Atezolizumab senkt Rezidivrisiko
  • Malignes progressives Phäochromozytom und Paragangliom: Sunitinib in weltweit erster randomisierter Studie wirksam

Metastasierter Brustkrebs: Trastuzumab-Deruxtecan schlägt Trastuzumab-Emtansin

Trastuzumab-Deruxtecan besserte bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom das progressionsfreie Überleben signifikant besser als Trastuzumab-Emtansin (Hazard Ratio: 0,28). Dies ergab die Head-to-Head-Studie DESTINY-Breast03, deren Zwischenergebnisse Prof. Dr. Javier Cortés, Internationales Brustkrebszentrum, Barcelona, Spanien, präsentierte (Abstract LBA1).

„Diese Daten unterstützen, dass Trastuzumab-Deruxtecan neuer Standard in der Zweitlinienbehandlung von HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom wird“, so das Fazit von Cortés.

Diskutantin Dr. Shanu Modi, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, bezeichnete die Wirksamkeit von Trastuzumab-Deruxtecan als „beispiellos“. Die PFS-Kurven seien absolut verblüffend, sie habe noch nie eine solche Hazard Ratio bei einer Studie mit HER2-positivem Mammakarzinom gesehen.

In der multizentrischen, offenen randomisierten Phase-3-Studie wurden die beiden Antikörper-Arzneistoff-Konjugate (ADC) bei 524 Frauen mit HER2-positivem, metastasiertem Mammakarzinom verglichen, die mit Trastuzumab und Taxanen vorbehandelt waren.

Trastuzumab-Deruxtecan verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant besser als Trastuzumab-Emtansin mit einer Hazard Ratio von 0,28. Das mediane PFS ist mit Trastuzumab Deruxtecan noch nicht erreicht, mit Trastuzumab-Emtansin betrug es 6,8 Monate.

Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt der Analyse nicht signifikant unterschiedlich. Hier muss man abwarten, bis ausreichend reife Daten vorliegen.

Zervixkarzinom: Pembrolizumab verlängert Überleben im Vergleich zu Chemotherapie ohne oder mit Bevacizumab

Der PD1-Inhibitor Pembrolizumab verlängerte in Kombination mit Chemotherapie ohne oder mit Bevacizumab bei Frauen mit rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom im Vergleich zu Chemotherapie ohne oder mit Bevacizumab Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben signifikant. Dies ergab die doppelblinde Phase-3-Studie KEYNOTE-826, deren Ergebnisse Prof. Dr. Nicoletta Colombo, Europäisches Institut für Onkologie, Mailand, präsentiert (Abstract LBA2_PR) und parallel im New England Journal of Medicine publiziert hat.

Dr. Antonio González-Martín, Clínica Universidad de Navarra, Madrid, Spanien, bezeichnete in einer Pressemitteilung der ESMO die Ergebnisse als praxisändernd: „Die Daten sind hinsichtlich der Steigerung des Gesamtüberlebens so solide, dass diese Kombination als neuer Behandlungsstandard für Frauen mit persistierendem, rezidiviertem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs angesehen werden sollte.“

In der Phase-3-Studie erhielten 617 Frauen mit persistierendem, rezidivierten oder metastasierten Zervixkarzinom eine Platin-haltige Chemotherapie ohne oder mit Bevacizumab nach Entscheidung des Behandlers. Randomisiert wurden 308 Frauen zusätzlich mit Pembrolizumab, 309 mit Placebo behandelt.

Die Zugabe von Pembrolizumab reduzierte das Sterberisiko um 33%. Unter Pembrolizumab überlebten die Patientinnen im Median 24,4 Monate, unter Placebo 16,5 Monate (HR: 0,67; p < 0,001). Auch der zweite primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben, wurde durch die Zugabe von Pembrolizumab signifikant von 8,2 auf 10,4 Monate verbessert (HR: 0,65; p < 0,001). Die Wirkung von Pembrolizumab war unabhängig davon, ob die Frauen zusätzlich Bevacizumab erhielten oder nicht.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie (30,3% in der Pembrolizumab-Gruppe, 26,9% in der Placebo-Gruppe) und Neutropenie (12,4% bzw. 9,7%).

Stadium-II-Melanom: Adjuvantes Pembrolizumab senkt Rezidivrisiko

Bei Patienten mit einem malignen Melanom im Stadium II senkt eine adjuvante Therapie mit dem PD1-Inhibitor Pembrolizumab das Risiko für ein Rezidiv um 35% im Vergleich zu Placebo. Dies ergab die erste Interimsanalyse der Phase-3-Studie KEYNOTE-716, die Dr. Jason J. Luke, Cancer Immunotherapeutics Center, UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, USA, vorgestellt hat (Abstract LBA3_PR). Damit liegen erstmals Daten zur adjuvanten Behandlung von Stadium-II-Melanomen vor, die bislang nur beobachtet werden.

Diskutant Dr. Omid Hamid, Research/Immuno-Oncology, The Angeles Clinic and Research Institute, Los Angeles, USA, kommentierte, dass die FDA nun die Zulassung der Immuntherapie in früheren Stadien des Melanoms prüfe. „Dies hat das Potenzial, dem Patienten Rezidive und Metastasierung zu ersparen. Es ist zudem wichtig, dass die Studie nicht nur Erwachsene, sondern auch Kinder und Jugendliche ab 12 Jahren eingeschlossen hat.“

Allerdings sieht Hamid im immer früheren Einsatz von Pembrolizumab auch Probleme. So stelle sich die Frage, wie die Patienten bei einem Rückfall behandelt werden könnten. Weitere Fragen betreffen z.B. Risiken und Kosten der Therapie.

In der Phase-3-Studie KEYNOTE-716 erhielten 976 Patienten im Alter ab 12 Jahren nach kompletter Resektion eines Melanoms im Stadium IIB oder IIC ohne Befall des Sentinel-Lymphknotens randomisiert bis zu einem Jahr Pembrolizumab oder Placebo.

Die Behandlung mit Pembrolizumab senkte das Risiko für den primären Endpunkt rezidivfreies Überleben (RFS) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,4 Monaten im Vergleich zu Placebo signifikant um 35% (p = 0,00658). In beiden Armen sind die medianen RFS-Zeiten noch nicht erreicht. Die Rezidivrate sank von 16,8% unter Placebo auf 11,1% unter Pembrolizumab.

Nicht überraschend: Die Rate an Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder höher war in der Pembrolizumab-Gruppe deutlich höher.

Hormonempfindliches Prostatakarzinom: Zugabe von Abirateron plus Prednison verlängert Überleben

„Eine frühere kombinierte Therapie mit einer verstärkten Androgensignal-Inhibition ist für Männer mit (fortgeschrittenem) hormonempfindlichen Prostatakarzinom ein Muss“, so das Fazit von Diskutantin Dr. Eleni Efstathiou, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, aus den Ergebnissen der beiden Studien STAMPEDE und PEACE-1.

Dr. Gerhardt Attard, University College London Cancer Institute, London, stellte Ergebnisse aus der mehrstufigen STAMPEDE-Studie vor (Abstract LBA4_PR). In der multizentrischen Studie waren Männer mit nicht metastasiertem Hochrisiko-Prostatakarzinom eingeschlossen worden. Randomisiert erhielten sie Androgendeprivationstherapie (ADT, Kontrolle) versus ADT mit Abirateron plus Prednison (AAP) oder ADT versus ADT mit AAP plus Enzalutamid für 2 Jahre.

Nach einem medianen Follow-Up von 6 Jahren hatte die zusätzliche Gabe von AAP mit oder ohne Enzalutamid das Metastasen-freie Überleben (MFS) hochsignifikant von 69% auf 82% (HR: 0,53; p = 2,9 × 10-11) und das Gesamtüberleben von 77% auf 86% (HR: 0,60; p = 9,3 × 10-7 verbessert. Den p-Wert mit 12 Nullen für das MFS bezeichnete die Diskutantin als „very impressive“.

In der von Prof. Dr. Karim Fizazi, Institute Gustave Roussy, Universität von Paris, vorgestellten Phase-3-Studie PEACE-1 erhielten 1.173 Männer mit neu diagnostiziertem metastasiertem hormonempfindlichen Prostatakarzinom randomisiert Standardtherapie, Standardtherapie plus Abirateron oder Standardtherapie plus Abirateron plus Bestrahlung (Abstract LBA5_PR). Die Standardtherapie umfasste Androgendeprivation mit oder ohne Docetaxel.

Die Zugabe von Abirateron verlängerte unabhängig von der Art der Standardtherapie das Gesamtüberleben (OS) signifikant. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 4,4 Jahren im Median verlängerte die Abirateron-Zugabe das OS in der Gesamtpopulation von 4,7 auf 5,7 Jahre (HR: 0,83; p = 0,034), in der Gruppe ADT plus Docetaxel von 4,4 Jahren auf einen bislang noch nicht bekannten Wert (HR: 0,75; p = 0,021).

Fizazi schlussfolgerte aus den Ergebnissen, dass die Zugabe von Abirateron zu ADT plus Docetaxel das Sterberisiko um 25% senkte, auch wenn 84% der Männer in der Kontrollgruppe mindestens eine weitere lebensverlängernde Therapie erhalten hatten.

Magenkarzinom: Nivolumab plus Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung

Der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab, zusätzlich zur Chemotherapie gegeben, verlängerte bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs und Adenokarzinom des Ösophagus Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben in der Erstlinienbehandlung signifikant im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie. Dieses lang erwartete Ergebnis der CheckMate-649-Studie präsentierte Dr. Yelena Janjigian, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York (Abstract LBA7).

In der internationalen randomisierten offenen Phase-3-Studie waren über 2.000 nicht vorbehandelte Patienten eingeschlossen worden, die randomisiert mit Nivolumab plus Chemotherapie, Chemotherapie allein oder Nivolumab plus Ipilimumab behandelt worden sind. Der Arm mit Nivolumab und Ipilimumab wurde aus Sicherheitsgründen vorzeitig gestoppt.

Primäre Endpunkte waren Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS). Nivolumab plus Chemotherapie verlängerte bei der Gesamtgruppe der Patienten das Gesamtüberleben signifikant von 11,6 Monaten unter alleiniger Chemotherapie auf 13,8 Monate (HR: 0,79), bei Patienten mit einem PD-L1 CPS (Combined positive Score) von mindestens 5 von 11,1 auf 14,4 Monate (HR: 0,70). Dieser Effekt wurde auch bei einer längeren Nachbeobachtungzeit aufrechterhalten.

Ein ähnliches Ergebnis zeigte sich beim PFS mit einer Verlängerung in der Gesamtgruppe von 6,9 auf 7,7 Monate (HR: 0,79) und in der der PD-L1-positiven Gruppe von 6,1 auf 8,1 Monate (HR: 0,70).

Patienten mit MSI-H-Tumoren sprachen besonders gut auf die kombinierte Therapie an. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet.

Diskutant Prof. Dr. Florian Lordick, Universitätskrebszentrum, Leipzig, bezeichnete die Ergebnisse als großen Schritt nach vorne: „Wir haben lange auf diesen Erfolg gewartet … CheckMate 649 ist die erste Studie, die in den letzten 10 Jahren in den Erstlinientherapie positiv war.“

Seine Take-Home-Message lautete: „Nivolumab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-basierter Kombinations-Chemotherapie sollte ein neuer Therapiestandard in der Erstlinientherapie von Patienten mit HER2-negativem fortgeschrittenen Karzinom des Magen, des gastroösophagealen Übergangs oder eines Adenokarzinom des Ösophagus sein, wenn die Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score von mindestens 5 exprimieren.“

Kolonkarzinom: Gutes Ansprechen auf Adagrasib bei KRAS-G12C-Mutation

Adagrasib ohne und mit Cetuximab erzielte bei Patienten mit stark vorbehandeltem KRAS-G12-mutiertem Kolorektalkarzinom eine vielversprechende Ansprechrate und Krankheitskontrollrate. Der irreversible KRAS-G12C-Inhibitor hat ein handhabbares Sicherheitsprofil, so Ergebnisse aus der Phase-1/2-Studie KRYSTAL-1, die Prof. Dr. Jared Weiss, Division of Oncology, UNC School of Medicine, Chapel Hill, USA, vorgestellt hat (Abstract LBA 6).

In der KRYSTAL-1-Studie wird Adagrasib bei verschiedenen Tumoren untersucht. Weiss präsentierte Ergebnisse bei Patienten mit Kolonkarzinom. 46 Patienten mit 3 Vorbehandlungen im Median wurden mit Adagrasib in Monotherapie behandelt. Es ergab sich eine Ansprechrate von 22 % und eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 87%. Das Ansprechen hielt 4,2 Monate an, bis zum Ansprechen dauerte es 1,4 Monate. Allerdings wurden noch etwa 40% der Patienten zum Analysezeitpunkt behandelt.

Bei 32 Patienten, die eine Kombination von Adagrasib und Cetuximab erhielten, wurde mit einer Ansprechrate von 43% und eine DCR von 100% erreicht.

Als Nebenwirkungen wurden vor allem gastrointestinale Reaktionen wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und verminderter Appetit beobachtet.

Weiss berichtete, dass Adagrasib plus Cetuximab in der randomisierten offenen Phase-3-Studie KRYSTAL-10 als Zweitlinientherapie im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und KRAS-G12C-Mutation untersucht wird.

Lungenkarzinom: Adjuvantes Atezolizumab senkt Rezidivrisiko

Erstmals konnte mit einem Immuntherapeutikum in der Adjuvans – Atezolizumab – bei Patienten mit einen nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium I bis III das Risiko für ein Rezidiv im Vergleich zu Best Supportive Care (SBC) gesenkt werden.

Wie eine Interimsanalyse der randomisierten offenen Phase-3-Studie IMpower010 ergab, war dieser Effekt bei Tumoren mit einer PD-L1-Expression von mindestens 1% besonders ausgeprägt (HR: 0,66). Prof. Dr. Enriqueta Felip, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, präsentierte diese parallel in Lancet publizierten Ergebnisse und weitere Auswertungen der Studie (Abstract LBA9).

Eine Analyse der PD-L1-Untergruppen bei Patienten der Stadien II-IIIA ergab, dass bei einer PD-L1-Expression von mindestens 50% ein höherer Nutzen von adjuvantem Atezolizumab erreicht wurde als bei einer PD-L1-Expression zwischen 1 bis 49%.

Bei den Rezidivlokalisationen gab es in Abhängigkeit von der PD-L1-Expression kein klares Muster.

Die Zeit bis zum lokoregionären und distanten Rezidiv war mit Atezolizumab im Vergleich zu BSC bei Patienten im Stadium II-IIIA und einer PD-L1 TC mindestens 1% verlängert. Allerdings waren die Patientenzahlen in den einzelnen Gruppen sehr klein. In der Kontrollgruppe wurden nach einem Rezidiv häufiger Immuntherapien eingesetzt als in der Verumgruppe.

Prof. Dr. Benjamin Besse, Gustav Roussy, Paris, wies auf die fehlenden Daten zum Gesamtüberleben hin: „Wir müssen mehr heilen, nicht nur das Rezidiv verzögern.“ Der fehlende Nutzen von Atezolizumab bei Patienten mit einer PD-L1-Expression unter 1% bedeute, dass die optimale Patientengruppe für diese Therapie noch definiert werden müsse.

Malignes progressives Phäochromozytom und Paragangliom: Sunitinib in weltweit erster randomisierter Studie wirksam

Erstmals wurde eine randomisierte Studie beim sehr seltenen malignen Phäochromozytom und Paragangliom (MPPGL) durchgeführt: Sunitinib erwies sich als wirksame Therapieoption. Das 12-Monats-PFS lag bei 35,9%. „Dies ist der höchste jemals erreichte Evidenzlevel bei dieser sehr seltenen Krebserkrankung“, konstatierte Prof. Dr. Eric Baudin, Institut Gustave Roussy, Villejuif, bei der Präsentation der Ergebnisse der doppelblinden akademischen Phase-2-Studie FIRSTMAPPP (Abstract 5670_PR). Er schlussfolgerte, dass die Studie die klinische Praxis ändern könne. Sunitinib sei nun eine therapeutische Option bei Patienten mit MPPGL.

Diskutantin Dr. Rocio Garcia-Carbonero, Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid, stimmte dieser Schlussfolgerung zu. Die Wirksamkeit von Sunitinib liege im Bereich anderer Therapieoptionen, die in Leitlinien aufgeführt seien.

Die Inzidenz des MPPGL beträgt weltweit weniger als 1/1 Mio. Einwohner. Da es sich um einen stark vaskularisierten Tumor handelt, wurde 2008 von einem Expertenkomitee festgelegt, dass Sunitinib in einer Studie untersucht werden sollte. Bei der Planung der Studie gab es einige kritische Punkte zu berücksichtigen wie das sehr seltene Vorkommen der Erkrankung, die durch Hormone und durch die Therapie ausgelöste Hypertonie, das Tumorverhalten sowie das Fehlen von Standards.

In die Studie wurden in 15 Zentren in 4 europäischen Ländern über 8 Jahre 78 Patienten aufgenommen – 39 erhielten Sunitinib, 39 Placebo. Der Placebo-Arm diente als interne Kontrolle. Nach dem 2-Stufen-Simon-Design erwies sich Sunitinib als wirksam, 14 von 39 Patienten zeigten nach einem Jahr keine Progression der Erkrankung. Das mediane PFS lag unter Sunitinib bei 8,9 Monaten, unter Placebo bei 3,6 Monaten.

Bei 72% der Sunitinib- und bei 51% der Placebo-Patienten kam es zu Nebenwirkungen vom Schweregrad von mindestens 3.

Dieser Beitrag ist im Original auf Medscape erschienen.

  1. European Society for Medical Oncology (ESMO) 2021; 16. bis 21. September 2021; online

Bildquelle: © gettyImages/sanjeri

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