21. Februar 2019

1. Deutscher Krebsforschungskongress 2019

Neue Therapien, präzise Diagnostik & politische Programme

Am 4. Februar, dem Weltkrebstag, kamen über 500 Wissenschaftler und Ärzte zum 1. Deutschen Krebsforschungskongress in Heidelberg zusammen. Wir haben für Sie einige Kongress-Höhepunkte zusammengefasst.

Lesedauer: 4 Minuten

Vom 1. Deutschen Krebsforschungskongress berichtet Christoph Renninger, coliquio-Redaktion.1

#XgegenKrebs

Auf Initiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung wurde vor kurzem die “Nationale Dekade gegen Krebs” gestartet, mit der die Bundesregierung die Krebsforschung und -prävention stärken möchte.

In ihrer Eröffnungsrede auf dem Kongress nannte Bundesforschungsministerin Anja Karliczek (CDU) die drei Schwerpunkte der Kampagne:

  • Prävention von Krebserkrankungen,
  • intensive Forschung an Diagnostik und Therapie,
  • das Miteinbeziehen von Patienten in alle Prozesse.

Die Wissenschaftsministerin von Baden-Württemberg, Theresia Bauer (Bündnis 90/Die Grünen), warnte in ihrer Rede vor zu optimistischen Aussagen im Kampf gegen Krebs. Diese könnten bei Krebspatienten und ihren Angehörigen falsche Hoffnungen wecken und das Vertrauen in Wissenschaft und Politik erschüttern.

Mit Senolyse gegen Krebs

Seneszenz ist ein stress-induzierter, stabiler Zellzyklusarrest von Zellen, der durch aktivierte Onkogene, Telomerverkürzungen und auch Krebsmedikamente hervorgerufen werden kann. Charakteristisch sind eine veränderte Zellmorphologie, fehlende Proliferation und die Expression der Senescence-associated β-Galaktosidase.

Seneszente Krebszellen können eine Immunantwort gegen den Tumor verhindern. Zudem sind diese Zellen in der Lage, das Wachstum von nicht-seneszenten Krebszellen anzuregen.

Ein gezielter Angriff auf seneszente Krebszellen könnte somit das Ergebnis von Krebstherapien verbessern. Prof. Lars Zender, Tübingen, präsentierte eine Studie, in der die senolytische Substanz Navitoclax (ABT-263), ein Inhibitor der anti-apoptotischen Proteine  BCL-2 und BCL-xL,2 in einem Mausmodell für Leberkrebs untersucht wurde.

In vitro und in vivo wurden seneszente Krebszellen gezielt getötet. Die Effekte der Therapie mit CX-5461, einem potenten Inhibitor der rRNA-Synthese, konnten durch die Kombination mit Navitoclax signifikant verbessert werden (p=0,0157). Allerdings weist der Wirkstoff, der bislang einzig bekannte mit senolytischen Effekten, noch teilweise schwere Nebenwirkungen (z.B. Thrombozytopenie oder Neutropenie) auf.

Liquid Biopsy wird immer präziser

Im Gegensatz zur Gewebebiopsie birgt die “liquid biopsy” die Vorteile, dass sie nicht invasiv ist, auch bei schwer erreichbaren Tumoren möglich ist und die Tumorheterogenität besser abbildet. Die Analyse von zirkulierenden Tumorzellen (CTC) oder Tumor-DNS aus dem Blut von Patienten wird aufgrund technischer Entwicklungen an Bedeutung gewinnen.

Bei Brustkrebspatientinnen können CTC als unabhängiger prognostischer Faktor dienen: So waren in einer Studie die Krebszellen mit einer schlechten Prognose assoziiert.3 Tumorzellen im Blut können bei Prostatakrebs ein prädiktiver Marker für die Therapie bzw. für einen Therapiewechsel sein.4

Eine größere analytische Herausforderung ist der Nachweis von zellfreier DNS im Blut, so Prof. Klaus Pantel, Hamburg, in seinem Vortrag. Diese DNA stammt von apoptotischen oder nekrotischen Zellen. Zu beachten ist, dass mit steigendem Alter Tumor-assoziierte Mutationen zunehmen und die Interpretation der Ergebnisse erschweren. Die Möglichkeiten dieser Technologie konnte in einer NEJM-Studie für zirkulierende zellfreie Epstein-Barr-Virus-DNS als Biomarker für nasopharyngeale Karzinome gezeigt werden.5

Ultima Ratio bei Prostatakrebs: Radioaktive PSMA-Liganden

Das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA) hat enzymatische Funktionen und wird in Prostatatumoren stark exprimiert, besonders in hochgradigen Tumoren, bei metastasierenden Erkrankungen und hormonrefraktären Karzinomen. Bei anderen Tumoren kommt PSMA neovaskulär vor, im normalen Gewebe ist die Expression sehr niedrig. Nach der Ligandenbindung kommt es zur Internalisierung in Endosomen.

Die Kopplung eines PSMA-Liganden mit einem α-Strahler, wie radioaktivem Lutetium (177 Lu) oder Actinium (225 Ac) kann bei austherapierten Patientem mit Prostatakarzinom das Überleben verbessern.6 Prof. Uwe Haberkorn, Heidelberg, präsentierte zwei Patientenfälle, bei welchen die PSMA-Radioliganden als Last-Line-Therapie zu einer vollständigen Tumorantwort führte.

Die mediane Tumorkontrolle unter der 225-Ac-PSMA-Therapie lag in einer Untersuchung bei 9 Monaten (40 Patienten), bei fünf Patienten ist der Krebs seit über zwei Jahren unter Kontrolle. Häufigste Nebenwirkung war Xerostomie, während die Hämatoxizität im vertretbaren Rahmen lag.

Von der Genomanalyse zur praktischen Anwendung

Im Rahmen eines Projekts des International Cancer Genome Consortiums (ICGC) wurden die Genome von Glioblastomen von 53 pädiatrischen Patienten sequenziert und analysiert. Dabei wurden in etwa 10% der Fälle bislang nicht identifizierte MET-Fusionsproteine entdeckt. Diese Proteine aktivieren den MAP-Kinase Signalwege und waren mit aggressivem Wachstum verbunden.

In einer präklinischen Studie am Mausmodell konnte mit einem MET-Inhibitor (Foretinib) das Überleben deutlich verlängert werde. Dies führt zur Entscheidung auch Patienten zu identifizieren, die von der Therapie profitieren könnten.

Ein Patient erhielt im Alter von 5 Jahren die Diagnose eines metastasierten Medulloblastoms und wurde nach dem Standardprotokoll (inkl. kraniospinale Bestrahlung) behandelt. Drei Jahre später kamen es zu einem massiven Wachstum des Tumors. Eine Genomsequenzierung zeigte eine PTPRZ1-MET-Fusionsprotein, mit einer Amplifikation und Überexpression von MET, sowie eine TP53-Mutation (höchst wahrscheinlich ein Strahlungs-induziertes Glioblastom).

Die Therapie erfolgte mit einem spezifischen MET-Inhibitor Crizotinib und führte zu einem deutlichen Schrumpfen des Tumors und einer starken Abnahme der Symptome. Allerdings traten im Laufe der Behandlung neue, therapieresistente Läsionen auf. Prof. Peter Lichter, Heidelberg, betonte in seinem Vortrag, dass MET-Inhibitoren im Rahmen von Kombinationstherapien bei den passenden Patienten eingesetzt werden können.7

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  1. 1. Deutscher Krebsforschungskongress. 4./5. Februar in Heidelberg
  2. Chang J et al. Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. Nature Medicine 2016; 22(1): 78-83.
  3. Riethdorf S et al. Prognostic Impact of Circulating Tumor Cells for Breast Cancer Patients Treated in the Neoadjuvant “Geparquattro” Trial. Clinical Cancer Research 2017; 23(18): 5384-5393.
  4. Antonarakis ES et al. Randomized, Noncomparative, Phase II Trial of Early Switch From Docetaxel to Cabazitaxel or Vice Versa, With Integrated Biomarker Analysis, in Men With Chemotherapy-Naïve, Metastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology 2017; 35(28): 3181-3188.
  5. Chan KCA et al. Analysis of Plasma Epstein-Barr Virus DNA to Screen for Nasopharyngeal Cancer. New England Journal of Medicine 2017; 377(6): 513-522.
  6. Lenzen-Schulte M. Radioligandentherapie: Die Ultima Ratio beim Prostatakrebs. Deutsches Arzteblatt 2017; 114(44): A-2036 / B-1718 / C-1683
  7. Bender S et al. Recurrent MET fusion genes represent a drug target in pediatric glioblastoma. Nature Medicine 2016; 22(11): 1314-1320.

Bildquelle: © Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

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