06. Dezember 2018

CRISPR/Cas9

Wie die Genschere in der Krebstherapie zum Einsatz kommt

Eine Nachricht erschüttert die Wissenschaftswelt: Die ersten Babys, deren Genom mit CRISPR/Cas9 verändert wurde, kamen kürzlich in China zur Welt. Doch wie kann die Methode in der Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden?

Lesedauer: 2 Minuten

Dieser Beitrag basiert auf zwei aktuellen Reviews, die Christoph Renninger für Sie zusammenfasst.1,2

Gentherapien lange ohne Erfolg

Somatische Gentherapien sind bereits lange vor der Entwicklung der CRISPR-Technologie diskutiert worden. Bereits in den 1980er-Jahren gab es erste Studien zur Gentherapie, welche allerdings ohne Erfolg blieben. Probleme waren dabei die somatische Unterdrückung der Genprodukte, Immunantworten auf die Therapie, virale Vektoren und die Mutagenese.

Durch technische Fortschritte in der Geneditierung können diese Herausforderungen überwunden werden und eine permanente Modifikation somatischer Zellen ist möglich. Dabei kommen wie im Tiermodell, in vivo und ex vivo Ansätze zum Einsatz. Die erste klinische Studie mit CRISPR/Cas9 startete 2016 im chinesischen Chengdu.

Lungenkrebs: PD-1-Knock-Out in T-Zellen

Abb.1 Prinzip von CRISPR/Cas9; PD-1-Knock-Out (1)

Eine nicht-randomisierte Phase-I-Studie untersucht die Sicherheit von genetisch veränderten T-Zellen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC). Bei ihnen hatte keine Standardtherapie angeschlagen. Ziel der Genschere ist das programmed cell death protein-1 (PD-1), das als Immuncheckpoint-Regulator eine wichtige Rolle bei der Immuntoleranz von Tumoren spielt. Antikörper gegen PD-1 oder seinen Liganden PD-L1 werden erfolgreich in der Onkologie eingesetzt.3

Lymphozyten werden aus dem peripheren Blut der Patienten entnommen und mittels CRISPR/Cas9 schalten die Wissenschaftler das PD-1-Gen aus. Die modifizerten T-Zellen werden selektiert, expandiert und anschließend dem Patienten wieder verabreicht (Abb.1). In weiteren klinischen Studien wird dieses Konzept bei Patienten mit weiteren Krebserkrankungen untersucht, darunter Prostata-, Blasen-, Ösophagus- und Nierenzellkrebs.4-7

Auch wenn das Konzept vielversprechend ist, bestehen Zweifel, ob der ex vivo CRISPR-Knock-Out gegenüber der Antikörpertherapie von Vorteil ist, vor allem hinsichtlich des Aufwands. Sollte das Prinzip jedoch funktionieren, können andere Zielgene ins Visier genommen werden. In einer weiteren Studien wird der PD-1-Knock-Out bei Epstein-Barr-Virus (EBV)-spezifischen autologen T-Zellen durchgeführt, um EBV-positive Krebsarten zu behandeln.8

Next Generation CAR-T-Zellen

Ein anderes Einsatzgebiet von CRISPR/Cas9 besteht bei der Generation von T-Zellen mit chimären Antigen-Rezeporen (CAR). Diese Zellen sind darauf programmiert, maligne Zellen zu attackieren. In einer präklinischen Studie wurde ein CAR-Konstrukt mit Hilfe von CRISPR/Cas9 am Genlokus der T-Zellrezeptor α-Kette (TRAC) integriert. Dadurch konnte im Vergleich zu konventionell produzierten CAR-T-Zellen, mit zufällig integrierten Vektoren, eine deutlich gesteigerte Aktivität gegen den Tumor erreicht werden.9

Die Daten aus den Versuchen mit Mäusen sind vielversprechend und könnte auch bei Patienten zum Einsatz kommen. Durch den TRAC-Knock-Out ist sogar eine Generation von nicht-alloreaktiven CAR-T-Zellen von gesunden Spendern möglich, die bei einer Vielzahl von Patienten genutzt werden könnten.

Eine Studie mit infizierten Patientinnen in Planung

Eine Anwendung von CRISPR/Cas9 direkt am Patienten fand noch nicht statt. Das Konzept von mit der Technologie hergestellten Plasmiden, welche gegen HPV16 und HPV18 DNA gerichtet sind, soll in einer Studie untersucht werden. Dabei werden die Kontrukte mit einem Gel lokal an der Zervix von Patientinnen mit einer HPV-Infektion verabreicht.10

Neben der Sicherheit und Dosistestung sollen auch die Zytologie und Histologie des Gebärmutterhalses analysiert werden. Eine vergleichbare Studie, bei der allerdings Zinkfingerproteine genutzt werden, läuft ebenfalls im Moment.11

Weitere Verbesserung bei der Spezifität von Cas9 und die Verminderung von off-target-Effekten, ebenso wie Entwicklungen bei der Applikation, können zukünftig weitere Einsatzsgebiete bei der in vivo-Geneditierung möglich machen.

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