21. März 2019

Nature-Review

Wie Bakterien gegen Krebs kämpfen

Genetisch modifizierte Bakterien sind in der Lage, maligne Zellen über verschiedene Wege anzugreifen. Sie bieten sich deshalb als vielversprechende Waffe im Kampf gegen Krebs an. Über welche Mechanismen das gelingen kann, erfahren Sie hier.

Lesedauer: 3 Minuten

Dieser Beitrag basiert auf einem aktuellen Nature-Review, das Christoph Renninger für Sie zusammenfasst.1

Kolonien geschützt vor dem Immunsystem

Die erste Beobachtung, dass eine bakterielle Infektion Auswirkungen auf maligne Tumore haben kann, wurde im frühen 19. Jahrhundert gemacht. Bereits 1813 berichtete ein französischer Arzt von Tumorregressionen nach Gasbrand.

Bakterien, wie z.B. Salmonellen, Listerien oder Clostridien, besiedeln Tumorgewebe in ähnlichem Ausmaß wie anderes Gewebe. Allerdings erfolgt die Elimination langsamer und es können sich Kolonien bilden. Gründe hierfür sind immunsuppressive und weitere biochemische Veränderungen im Mikromilieu des Tumors. Interessanterweise besiedeln anaerobe Bakterien jedoch keine hypoxischen oder entzündenden Regionen, wenn diese nicht neoplastisch bedingt sind.

Bakterien vs. Tumore: Verschiedene Mechanismen

Mechanismen der antitumoralen Effekte von Bakterien

Im Tumor lokalisierte Bakterien können über eine Reihe von Mechanismen zur Regression führen. Dabei unterscheiden sich die intrinischen antitumoralen Aktivitäten je nach Bakterienstamm. Zu den Wirkungen von Salmonella spp. zählen unter anderem: (Abb.1)

  • Intrazelluläre Vermehrung führt zum Tod der Tumorzelle durch Apoptose oder Autophagie.
  • Makrophagen und dendritische Zellen in der Umgebung schütten Interleukin 1β (IL-1β) aus, das für die Antitumorreaktion verantwortlich ist. Diese Immunantwort wird durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierte Signalwege über den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) und das Inflammasom in Makrophagen vermittelt.
  • LPS führt zudem zur Ausschüttung des Tumornekrosefaktors (TNF) über CD14, TLR4 und MyD88, was eine Disruption der Tumorgefäße auslöst.
  • Das bakterielle Protein Flagellin verbessert über TLR5 die CD8 + T-Zellantwort gegen den Tumor und verringert die Zahl an regulatorischen T-Zellen (T reg ).
  • Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) werden stärker aktiviert und produzieren mehr Interferon γ (IFNγ), ebenso Perforin und Granzyme.
  • Eine Hochregulation von Connexin 43 (Cx43), welches Gap junctions zwischen Tumorzellen und dendritischen Zellen bildet. Außerdem wird die Expression des immunsuppressiven Enzyms Indolamin 2,3-Dioxygenase (IDO) reduziert.

Neben diesen Effekten lösen bakterielle Infektionen Reaktionen des angeborenen und des adaptiven Immunsystems gegen die Bakterien aus, aber auch gegen Krebszellen. Bei Salmonellen ist dieser immunsystemstimulierende Effekt wichtiger als die direkte zytotoxische Wirkung.

Bakterien als Transporter

Bakterien können so verändert werden, dass sie als Transportsysteme in den Tumor zum Einsatz kommen. Meist handelt es sich um eine Transformation mit Plasmiden für die Expression therapeutischer Proteine. Beim direkten Einsatz werden zytotoxische Proteine verwendet, wie das Poren-bildende Toxin Cytolysin A oder Staphylococcus aureus α-Hämolysin. Zur spezifischen Expression im Tumor unterliegen die Gene der Kontrolle eines Promotors, der über Hypoxie, L-Arabinose oder Tetrazyklin aktiviert wird.

Alternativ können auch Vektoren genutzt werden, die Enzyme kodieren, welche Prodrugs im Tumorgewebe zu zytotoxischen Substanzen umwandeln. Beispiele hierfür sind Thymidinkinase, Cytosindeaminase oder Nitroreductase. Außerdem ist der Einsatz von Immunmodulatoren eine Einsatzmöglichkeit, um die Immunantwort gegen Tumorzellen zu verstärken, hier werden häufig Zytokine oder Chemokine untersucht.

Aber auch DNS- und RNS-Moleküle können in die Tumorzellen eingeschleust werden. Beispiele sind small interfering RNA (siRNA), um gezielt Gene in Tumorzellen stillzulegen oder auch der Transport von DNS mit Tumorantigenen in Antigen-präsentierende Zellen (APCs), mit dem Ziel einer Vakzinierung.

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  1. Zhou S et al. Tumour-targeting bacteria engineered to fight cancer. Nature Reviews Cancer 2018; 18: 727–743.

Bildquellen:© YOUNGHEE LEE/CUBE3D GRAPHIC
Zhou S et al. Tumour-targeting bacteria engineered to fight cancer. Nature Reviews Cancer 2018; 18: 727–743.

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