23. März 2018

Mit personalisierten RNA-Mutanom-Vakzinen Krebs bekämpfen

Das Ziel einer personalisierten, präzisen Krebstherapie kann möglicherweise durch Mutanom-RNA-Vakzinen erreicht werden. Diese sind pharmakologisch optimiert und universell einsetzbar. (Lesedauer: 2 Minuten)

Dieser Beitrag basiert auf einem Vortrag auf dem 33. Deutschen Krebskongress, den Christoph Renninger für Sie zusammenfasst.1

Herausforderung klonale Heterogenität

In jedem Tumor befinden sich 10-1000 unterschiedliche Mutationen, viele davon einzigartig. Diese genetische Heterogenität erschwert eine individuell angepasste Krebstherapie. Zudem kann es nach anfänglichen Therapieerfolgen aufgrund der Entwicklung genetischer Resistenzen zu erneuter Progression kommen. Bedingung für eine erfolgreiche Immuntherapie ist das Vorhandensein mutations-spezifischer T-Zellen.

Mithilfe von therapiebegleitender Diagnostik (Companion Diagnostik) können individuell geeignete Therapien identifiziert werden. Marker für das Ansprechen auf eine Behandlung mit Anti-PD-1-Antikörpern sind die Expression von PD-L1, die T-Zell-Infiltration und die Mutationslast.2,3

Checkpoint-Inhibitoren agieren global und zeigen nur bei einem Teil der Patienten Wirkung. Eine individuell zugeschnittene Immuntherapie auf Grundlage des Mutanoms, würde einen therapeutischen Fortschritt darstellen. Jeder Patient erhielte seine eigene, passende Mixtur.

RNA-Vakzine mit Neoantigenen

Tumorspezifische Mutationen stellen ein ideales Ziel in der Immuntherapie dar, da sie in gesundem Gewebe nicht exprimiert werden und als Neoantigene von T-Zellen (vor allem CD4-Zellen) erkannt werden können. Grundlage für eine spezifische Krebsvakzine ist das Mutanom, welches durch Next Generation Sequencing von Tumorbiopsien oder Blutproben identifiziert werden kann.

Neoantigen-RNA-Vakzinen, die auf dem Mutanom basieren und datenbasiert priorisiert werden, zeigen im Mausmodell eine hohe antitumorale Aktivität.4 Es zeigte sich eine starke Immunantwort auf die in Wirtszellen produzierten Antigene.

Der Prozess ist dank der „just in time“-Herstellung universell einsetzbar. Die RNA-Lioplexe werden direkt in Lymphknoten injiziert. Dort werden sie spezifisch von dendritischen Zellen aufgenommen.5

Erste Studie mit therapieresistenten Melanompatienten

Prof. Dr. Ugur Sahin, Mainz, berichtet, dass in einer Phase-I-Studie die Mutanom-Vakzine an 13 Patienten mit hochgradigen Melanomen, bei denen trotz Therapie immer wieder Rezidive auftreten, untersucht wird.6 Nach der Entnahme einer Biopsie und Blutprobe wird die Gesamtheit der individuellen Mutationen bioinformatisch ausgewertet.

Nach einer computerbasierten Vorhersage und einer Auswahl der Mutationen durch ein Expertenpanel wird die individualisierte Vakzine GMP-konform hergestellt, an die Klinik geliefert und intranodal verabreicht. Die Vakzinierung wird mehrfach wiederholt.

Bei jedem der Patienten kam es bei mindestens drei Mutationen zu einer T-Zell-Antwort. Dabei traten sowohl de novo-Reaktionen auf als auch Amplifikationen bereits bestehender T-Zellen. Die IFNγ-Produktion war nach der Neoantigen-Vakzinierung deutlich erhöht, ebenso die Aktivität cytotoxischer T-Zellen und von Caspasen.

Im Tumor zeigte sich nach der Behandlung eine erhöhte Infiltration durch T-Zellen, vermehrte PD-L1-Expression und verstärkte Nekrose. Ebenso eine Hochregulierung verschiedener Inflammationsmarker.

Klinisch war ein gutes Überleben zu sehen, neun der Patienten waren tumorfrei und es traten keine Metastasen auf. Das Sicherheitsprofil war exzellent.7 Die Effekte blieben über längere Zeiträume bestehen (Follow-Up 19-33 Monate).

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