14. Januar 2018

Science-Studie zum malignen Melanom

Die Rolle des Mikrobioms in der Immuntherapie

Die Immuntherapie mit Anti-PD-1-Antikörpern hat die Krebstherapie revolutioniert. Doch nicht alle Patienten sprechen auf die Behandlung an. Eine aktuelle Studie hat nun bei Melanom-Patienten eine Assoziation zwischen dem Therapieansprechen und der Zusammensetzung des Mikrobioms gefunden. (Lesedauer: 3 Minuten)

Dieser Beitrag beruht auf einer Publikation im Fachmagazin Science, die Christoph Renninger, coliquio-Redaktion, für Sie zusammenfasst.1

38% der Patienten profitieren von der Immuntherapie

Die Wissenschaftler aus Chicago untersuchten 42 Patienten mit malignen Melanomen, die mit einer Immuntherapie behandelt wurden (4 Patienten mit Anti-CTLA-4-Behandlung, die übrigen mit Anti-PD-1-Therapie). Insgesamt 16 Patienten sprachen auf die Therapie an, 26 hingegen waren Non-Responder. Bei den Patientencharakteristika gab es keine auffälligen Unterschiede.

Vor der Therapie genommene Stuhlproben der Patienten wurden mit drei Methoden (Sequenzierung von 16S ribosomaler RNA, metagenomisches Shotgun Sequencing & spezies-spezifische PCR) zur DNA-basierten Identifikation von Darmbakterien analysiert. Insgesamt zeigten sich zehn Bakterienarten, die sich signifikant (p=0,004) zwischen Respondern und Non-Respondern unterschieden. Acht davon kamen häufiger bei Personen vor, die auf die Immuntherapie ansprechen, darunter Bifidobacterium longum, Klebsiella pneumoniae und Enterococcus faecium. Hingegen traten die Bakterienarten Ruminococcus obeum und Roseburia intestinalis häufiger bei Patienten auf, welche nicht von der Anti-PD-1-Therapie profitieren.

Die Autoren gehen davon aus, dass diese Liste die Unterschiede im Mikrobiom aufgrund der stringenten Analyse sogar noch unterschätzt. Anhand der identfizierten “vorteilhaften” und “unvorteilhafen” Mikroorganismen wurde für jeden Patienten eine Ratio erstellt. Diese zeigte eine klare Korrelation mit der Abnahme der Tumorgröße. Ab einem Verhältnis von 1,5 kam es zu einer klinischen Antwort.

Über welche Mechanismen spielt das Mikrobiom eine Rolle?

Von einigen der identifizierten Bakterienarten wie E.faecium, C aerofaciens und P. merdae ist bekannt, dass sie die Zahl regulatorischer T-Zellen reduzieren, die Anzahl Batf3-abhängiger dendritischer Zellen erhöhen und die Antwort von T-Helferzellen verstärken. Diese Veränderungen könnten die immunvermittelte Tumorkontrolle verbessern.

Eine weitere Studie konnte zeigen, dass auch bei epithelialen Tumoren die Effektivität der Anti-PD-1-Therapie von der Zusammensetzung des Mikrobioms beeinflusst wird.2 Allerdings spielen bei der Wirksamkeit der Krebsimmuntherapie auch andere Faktoren eine Rolle, wie die Aktivität des Wnt/β-Catenin-Signalwegs, Mutationen des Tumorsupressors Pten oder molekulare Muster von Blutzellen.

Hypothese bestätigt sich im Maus-Modell

Fäkales Material der Melanom-Patienten wurde in mehrere Kohorten von Mäusen aus keimfreier Haltung transferiert, welchen zwei Wochen später B16.SIY Melanom-Zellen implantiert wurden. Anschließend wurde das Tumorwachstum beobachtet. Der Tumor wuchs bei zwei Dritteln der Tiere langsamer, wenn sie Stuhlproben von Respondern erhalten hatten.

Die Veränderung des Mikrobioms nach der Stuhltransplantation, welches bei keimfreien Mäusen der des humanen Spenders ähnelt, kann demnach teilweise einen therapeutischen Effekt haben. Die Gruppen von Mäusen mit dem stärksten bzw. geringsten Tumorwachstum wurden genauer analysiert (Stuhltransplantate von Non-Respondern vs. Respondern).

Bei den Mäusen mit geringem Tumorwachstum wurde eine signifikante höhere Interfreron-γ-Aktivität festgestellt, ebenso eine höhere Anzahl CD8-positiver T-Zellen. Regulatorische T-Zellen waren hingegen auf vergleichbarem Niveau.

Eine Behandlung mit Anti-PD-1-Antikörpern konnte bei den Mäusen mit Responder-Mikroorganismen das Tumorwachstum fast vollständig aufhalten. Bei Mäusen mit Non-Responder-Bakterien hatte die Immuntherapie hingegen keinen Effekt. Die Zusammensetzung des Mikrobioms ist daher nach Ansicht der Forscher ein potenzieller Biomarker, um die Antwort auf eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie vorherzusagen.

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  1. Matson V et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 2018; 359: 104-108.
  2. Routy B et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 2018; 359: 91-97.

Bildquelle: © ChrisChrisW-istockphoto.com

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