09. November 2018

Mit Makrophagen gegen Non-Hodgkin-Lymphome

Forscher der Standford University erproben eine neue Immuntherapie bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen. Hierfür nutzen sie einen Antikörper (Hu5F9-G4), der gegen CD47 gerichtet ist und die Aktivität von Makrophagen verstärkt. Die Ergebnisse der Phase-I-Studie sind vielversprechend. 1,2

Lesedauer: 3 Minuten

Wirkprinzip des Anti-<span>CD47</span>-Antikörpers
Wirkprinzip des Anti-CD47-Antikörpers

Dieser Beitrag basiert auf einer Publikation im New England Journal of Medicine, die Christoph Renninger für Sie zusammenfasst.1

Do not eat me”-Signal überwinden

Das Transmembranprotein CD47 vermittelt ein antiphagozytäres Signal und verhindert so, dass Makrophagen und andere Phagozyten die exprimierende Zelle angreifen. Die US-Forscher hatten bereits zuvor entdeckt, dass fast alle Krebszellen deutlich mehr CD47-Proteine auf ihrer Oberfläche tragen als gesunde Zellen – ein Zeichen für eine schlechtere Prognose auch bei Patienten mit Lymphomen.

Das Ziel von Anti-CD47-Antikörpern ist es, diese Schutzfunktion außer Kraft zu setzen: Sie blockieren das Oberflächenmolekül sowie dessen Liganden SIRPα (Signal regulatory protein α) und erreichen so die Phagozytose der Tumorzellen. Zudem induziert die Präsentation von Tumorantigenen die T-Zellantwort gegen den Tumor. Der neu entwickelte humanisierte, monoklonale Antikörper Hu5F9-G4 (5F9) erkennt CD47 selektiv auf malignen Zellen und verschont gleichzeitig gesunde Körperzellen.

Die Kombination mit dem CD20-Antikörper Rituximab, der unter anderem Makrophagen aktiviert, verstärkt die 5F9-vermittelte Phagozytose. Rituximab ist in der Therapie von Lymphomen etabliert, allerdings können sich Resistenzen entwickeln.

An 22 austherapierten Patienten untersucht

Nach erfolgreichen tierexperimentellen Studien wurde 5F9 in einer ersten Dosiseskalationsstudie an 22 Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen getestet. Bei allen Probanden kam es trotz mehrerer Behandlungen (durchschnittlich vier Therapien) zu einem Rezidiv. Auch hatte bei ihnen eine Therapie mit Rituximab nicht angeschlagen.

Fünfzehn Patienten hatten ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), sieben ein follikuläres Lymphom. Das mediane Alter lag bei 59 Jahren, zu 45% waren die Studienteilnehmer weiblich. Alle Patienten erhielten eine Kombination aus 5F9 und Rituximab über eine mediane Behandlungsdauer von 22 Wochen.

Gute Verträglichkeit des Antikörpers

Die Mehrheit der beobachteten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung fiel mild aus und trat innerhalb der ersten Wochen auf. Am häufigsten waren Schüttelfrost (41% der Patienten), Kopfschmerzen (41%), Anämie (41%) und infusionsbedingte Reaktionen (36%). Das Auftreten der Änamie war zu erwarten, da CD47 auf Erythrozyten exprimiert wird und diese das Signal bei der Alterung verlieren und abgebaut werden. Die Nebenwirkungen waren schwächer, wenn die Patienten vor der eigentlichen Behandlung zunächst eine geringe Dosis (Priming) erhielten.

Auch über längere Behandlungszeiträume hinweg traten keine schweren immunvermittelten Nebenwirkungen auf. Mehr zu den Herausforderungen der Checkpoint-Inhibition erfahren Sie im Beitrag “Nebenwirkungen der Checkpoint-Inhibition: 10 Fragen & Antworten”.

Ansprechen bei 50% der Patienten

Die Hälfte der Patienten sprach auf die Therapie an, 36% erreichten eine komplette Remission. Unter den DLBCL lag die Ansprechrate bei 40% (sechs Patienten), wobei die Remission bei fünf Patienten komplett war. Beim follikulären Lymphom sprachen fünf der sieben Patienten auf die Behandlung an, drei davon mit kompletter Remission.

Bis zur Therapieantwort vergingen median 1,7 Monate. Zehn der elf Patienten, bei denen die Therapie ansprach, waren bis zum Ende der Beobachtung stabil, die mediane Beobachtungsdauer lag bei 6,2 Monaten (DLBCL) bzw. 8,1 Monaten (Follikuläres Lymphom).

  • Fazit der Autoren: Auch wenn keine Vergleichsgruppe vorhanden war, sind die Ergebnisse vielversprechend für Patienten mit aggressiven, indolenten Lymphomen.

Derzeit wird 5F9 + Rituximab in einer Phase-II-Studie untersucht.2 Ebenso soll der Makrophagen-aktivierende Antikörper bei anderen Krebsarten (AML, Ovarialkarzinom, kolorektales Karzinom) zum Einsatz kommen.

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