25. Oktober 2018

Frankfurt Cancer Conference 2018

Neue Bausteine in der Hirntumortherapie

Prof. Dr. Joachim Steinbach, Leiter des Dr. Senckenbergischen Instituts für Neuroonkologie und wissenschaftlicher Direktor des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen (UCT) in Frankfurt, erläutert im Gespräch mit Christoph Renninger, coliquio-Redaktion, die Herausforderungen bei der Therapie von Hirntumoren und stellt neue Behandlungsansätze, wie CAR-NK-Zellen, vor.

Lesedauer: 4 Minuten

Was macht die Behandlung von Hirntumoren besonders anspruchsvoll?

Prof. Steinbach: Hirntumore sind zwar keine häufigen Tumortypen, sie sitzen jedoch an einem besonders zentralen Ort und beeinträchtigen Menschen auf schwerwiegende Weise. Da das Gehirn ein sehr sensibles Organ ist, können die klassischen Säulen der Tumortherapie (Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie) nur begrenzt eingesetzt werden. 

Hirneigene Tumore, z.B. Gliome, haben ein diffuses Wachstumsmuster und können oftmals mit rein operativen Methoden nicht beherrscht werden. Zudem hat das Gehirn nur eine begrenzte Toleranz gegenüber Strahlentherapie, weshalb die Möglichkeiten limitierter sind als in anderen Körperregionen. Bei der medikamentösen Tumortherapie stellt die Blut-Hirn-Schranke ein Hindernis dar, da viele Substanzen nicht ins ZNS gelangen.

Die Prognose bei Glioblastomen (WHO IV) ist meist schlecht, was sind die Gründe? Welche Fortschritte gibt es in der Therapie?

Prof. Steinbach: Es handelt sich um sehr aggressive Tumoren, die meist Patienten über 60 Jahre betreffen. Es gibt Glioblastome, bei denen Patienten innerhalb weniger Monate versterben, aber auch eine zunehmende Zahl von Patienten, bei denen der Tumor über Jahre unter Kontrolle ist.

Die Unterschiede beruhen auf mehreren Faktoren:

  • Alter,
  • Allgemeinzustand,
  • Kann der Tumor operiert werden?
  • Kann der Bereich gut bestrahlt werden?
  • Wie ist der Status der MGMT-Promotermethylierung (O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase)? Profitieren Patienten von klassischen Alkylanzien?

Bei jungen Patienten, mit methyliertem MGMT-Promoter und resezierbarem Tumor liegt die Fünfjahres-Überlebensrate bei etwa 20%. 

In den letzten Jahren sind zwei relevante Verbesserungen der Therapie in die Praxis gekommen: Zum einen die Intensivierung der Chemotherapie (CeTeG-Studie), die bei einer Methylierung des MGMT-Promoters, die als prädiktiver Marker dient, eingesetzt werden kann und einen relevanten Überlebensvorteil zeigte.1

Zum anderen gibt es eine technologische Innovation, die sogenannten Tumor Treating Fields (Tumortherapiefelder, TTF). Hierbei werden elektromagnetische Wechselfelder am Schädel genutzt, welche über biophysikalische Effekte Wachstum und Infiltration von Tumorzellen hemmen.2

In einer aktuellen Studie (CAR2BRAIN) untersuchen Sie weltweit erstmalig CAR-NK-Zellen bei Glioblastom-Patienten. Was sind die Unterschiede dieser genetisch modifizierten Immunzellen im Vergleich zu CAR-T-Zellen?

Prof. Steinbach: Bei bestimmten Leukämien und Lymphomen sind CAR-T-Zellen bereits etabliert. Bei soliden Tumoren ist der Stellenwert jedoch noch ungewiss. Im Gegensatz zu T-Zellen sind NK-Zellen (Natürliche Killerzellen) Teil des angeborenen Immunsystems und besitzen keinen spezifischen Antigenrezeptor. Die Zelllinie NK-92 zeigt Charakteristika einer NK-Zelle und kann bei Patienten eingesetzt werden, ohne abgestoßen zu werden. 

Wirkmechanismus der CAR-NK-Zellen. © Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen, Frankfurt

Diese Zellen wurden mit einem CAR-Konstrukt (Chimeric Antigen Receptor) spezifisch auf ein Ziel ausgerichtet, in diesem Fall auf ErbB2/HER2, ein Antigen, das auch häufig in Glioblastomen exprimiert wird. In Hirntumormodellen konnte gezeigt werden, dass bei ca. 40% der Glioblastome ausreichende Mengen an HER2 exprimiert werden. Diese Krebszellen sind dann empfindlich gegenüber den CAR-NK-Zellen.3

Im Mausmodell mit implantierten humanen Tumorzellen konnten die CAR-NK-Zellen neben der direkten anti-Tumor-Wirkung eine sekundäre Immunantwort auslösen, die zur Abstoßung von erneut implantieren Tumoren führte und im Mausmodell kurativ war.

Auch bei Patienten ist das Ziel der Therapie die Erzeugung einer Immunantwort: Allein können die CAR-NK-Zellen die Tumorzellen wahrscheinlich nicht vollständig abtöten.

Seit Jahresbeginn befinden sich die CAR-NK-Zellen in der klinischen Prüfungsphase (Phase I, Dosiseskalation). Bei Patienten mit Glioblastomrezidiven, bei welchen eine erneute Operation notwendig und der Tumor HER2-positiv ist, werden in den Randbereich des Tumors CAR-NK-Zellen mit Mikroinjektionen injiziert.4 Bislang haben wir keine dosislimitierende Toxizität gesehen, zur Effektivität kann ich allerdings noch keine Aussagen treffen.

In Zukunft ist auch eine Kombinationstherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geplant, da diese im Tiermodell überzeugende Ergebnisse erbracht hat.5

In den letzten Jahren kommen Immuntherapien, z.B. Checkpoint-Inhibitoren, bei verschiedenen Krebsarten vermehrt zum Einsatz. Weshalb spielen sie in der Neuroonkologie noch keine große Rolle?

Prof. Steinbach: Derzeit finden Studien auch in der Hirntumormedizin statt. Allerdings liegen für Nivolumab (Anti-PD-1) noch keine definitiven Auswertungen vor. Hirntumore haben eine eher geringe Mutationslast und weisen kein stark entzündliches Mikromilieu auf, was eine erhebliche Herausforderung bei dieser Therapie darstellt.

Einzelne Patienten können sicher von der Therapie profitieren. Die Checkpointinhibitoren werden zukünftig aber eher einen Baustein in einer Kombinationstherapie darstellen.

Wie vielversprechend sind spezifische Tumorvakzinen?

Prof. Steinbach: Bei niedriggradigen Tumoren, die eine klassische Mutation im IDH1-Gen (IDH1 R132H) haben, wird derzeit eine Impfung entwickelt (NOA-16-Studie). Dabei können Immunantworten im peripheren Blut erzeugt werden. Aussagen, ob sich dadurch der Krankheitsverlauf ändert, lassen sich aber noch nicht treffen.6

In der kommenden AMPLIFY-NEOVAC-Studie (Studienleitung: Prof. Dr. Michael Platten, Mannheim) wird eine verstärkte Vakzine gegen ein Neoantigen untersucht. Patienten erhalten hier eine Peptidvakzine alleine oder in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor, dabei soll v.a. untersucht werden, ob eine Immunantwort auch im Tumorgewebe induziert werden kann.7

Prof. Dr. Joachim Steinbach ist Leiter des Dr. Senckenbergischen Instituts für Neuroonkologie und wissenschaftlicher Direktor des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen (UCT) in Frankfurt/Main.

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