27. Januar 2018

Nebenwirkungen der Checkpoint-Inhibition: 10 Fragen & Antworten (Teil 2)

Bei der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren können immunbezogene Nebenwirkungen auftreten. Wie wirken sich diese auf die Therapie aus und was gilt es bei Risikopatienten zu beachten? (Lesedauer: 3 Minuten)

Dieser Beitrag beruht auf einem Review im New England Journal of Medicine, das Christoph Renninger, coliquio-Redaktion, für Sie zusammenfasst.1

6. Vermindert eine Immunsuppression die Effektivität der Tumor-Behandlung?

Durch eine Checkpoint-Blockade wird dem Immunsystem ermöglicht, gegen Tumorzellen vorzugehen. Eine Immunsuppression zur Behandlung von Nebenwirkungen könnte diese Wirkung beeinträchtigen. Studien zum Einfluss der Immunsupression vor.

Retrospektiv zeigen sich aber keine Unterschiede beim Outcome zwischen Patienten die aufgrund von Nebenwirkungen immunsuppressiv behandelt wurden und solchen, bei denen keine Therapie der Nebenwirkungen notwendig war. Es kann jedoch individuelle Ausnahmen geben, möglicherweise auch abhängig von der Art der Immunsuppression.

7. Welche Nebenwirkungen kann die Immunsuppression haben?

Glukokortikoide können zu Hyperglykämie, Ödemen und Angststörungen führen. Bei einer Langzeitbehandlung kann es zudem zu Komplikationen wie Osteoporose, Cushing-Symptomen, Glaukomen und Muskelschwäche kommen. Auch das Risiko für opportunistische Infektionen, z.B. Pneumonien, Cytomegalovirus oder Schimmelpilzen, ist erhöht.

Aufgrund des Infektionsrisikos (13,5% bei Behandlung mit Glukokortikoiden oder Infliximab unter Checkpoint-Inhibition) sollten Patienten, die über mindestens vier Wochen 20 mg Prednison am Tag benötigen, zur Prophylaxe von Pneumocystis jirovecii mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Atovaquon oder Pentamidin behandelt werden.

8. Wie sicher ist die Wiederaufnahme der Checkpoint-Blockade nach dem Auftreten von immunbezogenen Nebenwirkungen?

Innerhalb von Wochen bis Monaten nach Beginn der immunsuppressiven Therapie lassen die meisten Nebenwirkungen nach. Dann stellt sich die Frage, ob die Checkpoint-Blockade wieder sicher aufgenommen werden kann. In den meisten klinischen Studien führt das Auftreten schwerer Nebenwirkungen zum Therapieabbruch.

In einer Studie wurden Patienten, die unter Ipilimumab wegen immunbezogenen Nebenwirkungen behandelt werden mussten, im Anschluss mit Anti-PD-1-Antikörpern weiterbehandelt. Hierbei war die Rate an Nebenwirkungen mit 3% gering.

Die Wiederaufnahme der Therapie mit demselben Wirkstoff untersuchte eine Studie mit Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen, die mit Anti-PD-1 behandelt wurden. Bei 50% traten keine Nebenwirkungen auf, bei 24% kam die zuvor behandelte Nebenwirkung wieder zum Vorschein und bei 26% kam es zu neuen Nebeneffekten.

Die Entscheidung über den Neustart der Therapie sollte von der Schwere des vorangegangenen Ereignisses (Kontraindikation bei lebensbedrohlichen Nebenwirkungen), der Verfügbarkeit alternativer Therapien und dem Tumorstatus abhängig gemacht werden.

9. Ist ein Wiederbeginn nach dem Auftreten von Nebenwirkungen überhaupt notwendig?

Kam es bei Melanom-Patienten unter der Kombinationstherapie Ipilimumab und Nivolumab in den ersten vier Monaten zu Therapieabbrüchen aufgrund toxischer Effekte, war das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben vergleichbar mit Patienten, die ihre Behandlung über einen längeren Zeitraum fortsetzen konnten.

Auch bei Patienten mit Lungenkarzinomen machte es klinisch keinen Unterschied, ob die Therapie nach dem Abbruch wieder aufgenommen wurde. Dies legt nahe, dass die Wirkung der Checkpoint-Blockade und der klinische Benefit nicht von der Therapiedauer abhängen.

10. Wie sollte mit Risikopatienten umgegangen werden?

Ein erhöhtes Risiko für immunbezogene Nebenwirkungen besteht für Patienten mit Autoimmunkrankheiten, chronischen viralen Infektionen, nach Organ- oder Stammzelltransplantationen oder im hohen Alter. Diese Risikogruppen werden bei klinischen Studien häufig ausgeschlossen, weshalb nur wenige Daten vorliegen.

Retrospektive Analysen zeigen, dass auch Patienten mit einer Autoimmunerkrankung sicher und effektiv mit Immuncheckpoint-Inhibitoren behandelt werden können. Allerdings besteht eine erhöhtes Risiko einer vorübergehenden Verschlechterung der Grunderkrankung. Schwere toxische Effekte sind jedoch selten, weshalb nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung die Immuntherapie eingesetzt werden kann.

Bei Patienten mit transplantierten Organen kann es unter Therapie mit Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 zu Immunreaktionen gegen das Transplantat kommen. Daher sollte eine Immuntherapie nur zum Einsatz kommen, wenn keine wirksamen Alternativen bestehen und die Organfunktion streng überwacht wird.

Eine chronische Infektion mit Hepatitis B oder C hat in einer Studie mit Patienten mit Leberzellkarzinomen keinen Einfluss auf die Rate an Nebenwirkungen. Zur Situation bei HIV-positiven Krebspatienten ist wenig bekannt.

Die Effektivität der Immuntherapie ist nicht vom Alter abhängig, wie eine Meta-Analyse zeigen konnte. Auch bei ausgewählten Patienten über 90 Jahre war eine sichere und effektive Therapie möglich.

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  1. Postow MA et al. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018; 378: 158-168.

Bildquelle: © CIPhotos-istockphoto.com

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