15. Oktober 2018

Frankfurt Cancer Conference 2018

5 Highlights aus der Krebsforschung

An der erstmalig veranstalteten Frankfurt Cancer Conference anlässlich des zehnjährigen Bestehens des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen (UCT) nahmen über 420 Teilnehmer aus 16 Ländern teil. Renommierte Krebsforscher berichteten über aktuelle Erkenntnisse, lesen Sie hier einige der Höhepunkte.

Lesedauer: 3 Minuten

Für die coliquio-Redaktion berichtet Christoph Renninger von der Frankfurt Cancer Conference.1

Genomische Evolution von Hirnmetastasen

Über den herausfordernden Umgang mit Hirnmetastasen referierte Prof. Priscilla K. Brastianos, Harvard Medical School. Durch neue systemische Therapiemöglichkeiten und damit verbundene längere Überlebenszeiten steigt das Risiko für Metastasen im ZNS, welche bei bis zu 25% aller Krebspatienten auftreten. Progressive Hirnmetastasen entwickeln sich auch bei stabilen extrakraniellen Tumorerkrankungen. 

Brastianos betont, dass sich Zellen des Primärtumors und von Hirnmetastasen aus einer gemeinsamen Vorläuferzellen entwickeln, die weitere Evolution sich aber unterscheiden kann. Eine Biopsie des Primärtumors ist daher nicht immer verlässlich und Hirnmetastasen können klinische relevante Mutationen tragen, welche im Ursprungstumor nicht vorhanden sind. Dies ist bei 53% der Patienten der Fall.2

In über der Hälfte der Fälle liegen Mutationen vor, die auf eine Sensitivität gegenüber CDK (Cyclin-abhängige Kinasen)-Inhibitoren schließen lassen. Bei 43% lassen die genetischen Alterationen auf eine wirksame Therapie mit PI3Kinase/AKT/mTOR-Inhibitoren schließen.

Dabei sind Hirnmetastasen, auch wenn sie sich an anatomisch unterschiedlichen Stellen befinden, genetisch homogen. Wohingegen Lymphknoten- oder Fernmetastasen ein anderes genetisches Profil aufweisen und kein verlässlicher Marker für die Mutationen in Gehirn sind.

TIGAR und Tumore

Das am häufigsten mutierte Protein bei Krebs ist p53, welches eine Vielzahl von Funktionen bei der Aufrechterhaltung der Zellgesundheit hat. Eine wichtige Rolle ist die Regulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Über TIGAR, eines der Zielgene von p53, sprach Prof. Karen Vousden, Francis Crick Institute, London. TIGAR agiert bei der Glykolyse und zeigt Aktivität als Fructose-1,6-Bisphosphatase und Fructose-2,6-Bisphosphatase. Dadurch wird die Abwehr von Oxidantien unterstützt.

Die Förderung der Gluconeogenese ist eine weitere Funktion von TIGAR. In einem Modell mit Pankreaskarzinomzellen führte der Verlust von TIGAR zu einer erhöhten Sensitivität gegenüber ROS. TIGAR-Knock-out-Mäuse sind lebensfähig, zeigen aber früher Alterungserscheinungen. Bei einem Doppel-Knock-out mit GCLM (Glutamate-cysteine ligase regulatory subunit) haben die Mäuse eine dünnere Haut und zeigen stärkere Symptome der Alterung. Diese können durch Antioxidantien verbessert werden.

In menschlichen Tumoren ist TIGAR häufig überexprimiert, auch unabhängig von p53. Allerdings führt der Verlust von TIGAR im Pankreaskarzinom-Modell zu keiner verlängerten Lebenszeit. Interessanterweise treten zwar weniger Tumore auf, jedoch ist die Zahl an Metastasen höher. TIGAR-defiziente Tumore weisen eine epithelial-mesenchymale Transition (EMT) auf. Diese ist für die Invasion von Tumorzellen von Bedeutung und kann in diesem Fall durch Antioxidantien rückgängig gemacht werden.

Therapieresistenz bei Pankreaskrebs

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist in der westlichen Welt die vierthäufigste Ursache für Krebstodesfälle, und wird wahrscheinlich bald Lungenkrebs überholen. Die Therapie der Wahl ist die chirurgische Entfernung, allerdings liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate nur bei etwa 5%. Es bilden sich früh Metastasen in der Leber und meist liegt eine Kombination von Mutationen (KRAS, CDKN2A, TP53, SMAD4) vor.

Der Subtyp des Tumors lässt Aussagen über das klinische Ergebnis zu. Während bei exokrinen Tumoren das mediane Überleben bei 43,5 Monaten liegt, beträgt es bei klassischen, duktalen Tumoren nur 26,3 Monate, beim quasi-mesenchymalen Subtyp (QM-PDA) sogar nur bei 16,5 Monate.

Die Behandlung mit Paclitaxel und Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI) ist meist nicht effektiv, da es zu Therapieresistenzen kommt. Diese werden über CYP3A5 vermittelt, welches in den QM-PDA-Tumoren hoch exprimiert wird.3 Um den Resistenzmechanismus zu überwinden, könnte eine Kombinationstherapie mit dem CYP3A4/5-Inhibitor Cobicistat (zugelassen in der HIV-Therapie) erfolgen. Der Start einer klinischen Phase-II-Studie ist für das kommende Jahr geplant, so Prof. Andreas Trumpp, Heidelberg.

Hirntumore stellen eine besondere Herausforderung in der Onkologie dar. Welche Möglichkeiten Immuntherapien bieten, erfahren Sie im Interview mit Prof. Joachim Steinbach, Leiter des Senckenbergischen Insituts für Neuroonkologie in Frankfurt. Dort beantwortet er Fragen zur Checkpoint-Inhibition und dem neuartigen Modell der CAR-NK-Zellen.4 Hier zum Beitrag “Neue Bausteine in der Hirntumortherapie”.

Die Highlights im Video

Dauer: 3 Minuten

Personalisierte Krebsimmuntherapie

Das Ziel einer personalisierten Krebstherapie mit Mutanom-RNA-Vakzinen stellte Prof. Ugur Sahin, Mainz, vor. Mehr über diese spannende Methode und ihren Einsatz bei Melanom-Patienten lesen Sie in unserem Beitrag „Mit personalisierten RNA-Mutanom-Vakzinen Krebs bekämpfen“.

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  1. Frankfurt Cancer Conference, 25-27.09.2018
  2. Brastianos PK, Carter SL et al. Genomic Characterization of Brain Metastases Reveals Branched Evolution and Potential Therapeutic Targets. Cancer Discov 2015; 5(11): 1164-1177.
  3. Noll EM et al. CYP3A5 mediates basal and acquired therapy resistance in different subtypes f pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Med 2016; 22(3): 278-287.
  4. Zhang C et al. ErbB2/HER2-Specific NK Cells for Targeted Therapy of Glioblastoma. JNCI: Journal of the National Cancer Institute 2016; 108(5): djv375.

Bildquelle: © Christoph Renninger

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