09. Januar 2018

Anti-Drug-Antikörper: So beeinträchtigen sie die Wirkung neuer Krebsmedikamente

In der Krebstherapie werden zunehmend Medikamente biologischen Ursprungs eingesetzt. Dabei kommt es bei der Mehrzahl dieser biologischen Krebsmedikamente zur Produktion von sogenannten Anti-Drug-Antikörpern (ADAs), die sich auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Wirkstoffe auswirken können. Erfahren Sie hier welche Maßnahmen dazu beitragen können, eine Antikörperbildung im Rahmen einer Krebstherapie zu vermeiden. (Lesedauer: 2,5 Minuten)

Dieser Beitrag von Christoph Renninger, coliquio-redaktion, basiert auf einem Übersichtsartikel in der Fachzeitschrift The Oncologist 2016: July 20, 2016.1

ADAs sind in medizinischen Bereichen, wie etwa der Rheumatherapie oder der Behandlung von Hämophilie, ein bekanntes Problem. In der Onkologie hingegen ist die Antikörperbildung, vor allem induziert durch Biologika wie Antikörper, Peptide oder Proteine, jedoch nicht immer im Bewusstsein der behandelnden Ärzte vorhanden.

Klinische Relevanz: Wie wirken die Anti-Drug-Antikörper?

Veränderung der Pharmakokinetik: Eine durch Antikörper veränderte Pharmakokinetik kann zu einer verstärkten Ausscheidung des Medikaments führen, was sich auf die maximale Wirkstoffkonzentration und Halbwertszeit auswirkt. Die Wirkstoffexposition kann dadurch in einem subtherapeutischen Bereich liegen.

Beeinträchtigung der Wirksamkeit: Ein besonderes Risiko besteht, wenn hohe Konzentrationen oder hoch-affine neutralisierende Antikörper vorhanden sind. Diese binden an die variable, aktive Region des Medikaments und verhindern seine gezielte Aktivität. Die erwünschte Wirksamkeit der Therapie wird möglicherweise nicht erzielt.

Toxische Effekte: Die häufigsten toxischen Effekte, die im Zusammenhang mit ADAs auftreten können, sind Infusionsreaktionen und Hypersensitivität. Diese können über Histaminausschüttung oder proinflammatorische Zytokine vermittelt werden.

Maßnahmen zur Prävention: Wie lässt sich die Bildung von ADAs verhindern?

Selbst bei der Anwendung von humanen Antikörper kommt es in über 26 % zur Bildung von ADAs. Folgende Maßnahmen tragen dazu bei, die ADA-Produktion zu reduzieren oder sogar zu verhindern.

Anpassung des Behandlungsregimes

  • Bei der Behandlung von Hämophilie-Patienten mit Faktor VIII ist bekannt, dass eine Therapie mit hohen Dosen in hoher Frequenz zu einer Toleranz führt und weniger Antikörper gegen das Medikament gebildet werden. Bei vielen Krebsmedikamenten ist diese Art der Dosierung aufgrund der therapeutischen und toxischen Effekte nicht möglich. Eine Möglichkeit, dies zu umgehen besteht darin, den immunogenen Teil des Wirkstoffs zu verabreichen, jedoch ohne den pharmakologisch aktiven Teil. Dies ist beispielsweise bei Alemtuzumab möglich.
  • Eine Toleranzentwicklung kann auch dadurch erreicht werden, dass der Wirkstoff in einer geringeren Dosis, über eine kontinuierliche Infusion oder subkutan verabreicht wird. So war bei intravenöser Gabe eines monoklonalen Antikörpers die ADA-Bildung mehr als doppelt so hoch wie bei subkutaner Injektion.

Immunsuppression

Ein aggressiverer Ansatz ist die Verwendung immunsuppressiver Mittel um wie in der Rheumatologie, die Bildung von ADAs zu verhindern. Bei onkologischen Patienten kann dies bei hämatologischen Malignitäten effektiv sein. Bei soliden Tumoren hingegen ist eine Immunsuppression jedoch oft nicht wünschenswert. Eine mögliche Strategie wäre hier die gezielte Inhibierung von B-Zellen, mit gegen CD20 gerichteten Wirkstoffen, wie Rituximab oder Obinutuzumab, um eine Neubildung von Antikörpern zu verhindern.

Fazit: Antikörperbildung im Hinterkopf behalten

Die Bildung von Antikörpern gegen das verwendete Medikament sollte im Bewusstsein des behandelnden Arztes sein, wenn es bei Patienten zu individuellen Unterschieden beim Ansprechen auf die Therapie kommt. Eine einfach umzusetzende Maßnahme ist die Anpassung des Therapieregimes.

Noch gibt es keine standardisierte Überprüfung und Erfassung von ADAs, weshalb die Datenlage auch bei bereits zugelassenen Medikamenten Lücken aufweist. Um Vergleichbarkeit zwischen Studien zu erreichen, wäre eine Standardisierung notwendig, beispielswiese anhand der Richtlinien der ABIRISK Initiative.

  1. Emilie M.J. van Brummelen, Willeke Ros et al. Antidrug Antibody Formation in Oncology; July 20, 2016: Clinical Relevance and Challenges. The Oncologist 2016

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