24. September 2018

AML: Therapie mit small molecule erfolgreich getestet

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) zählt zu den aggressivsten Krebserkrankungen. Therapiestandard ist seit Jahrzehnten die Induktionschemotherapie. Aktuell sind keine weiteren Substanzen zugelassen oder etabliert. Eine Forschungsgruppe konnte nun mit einem neuartigen biologischen Medikament im Mausmodell eine Heilungsrate von 50% erreichen.

Lesedauer: 2 Minuten

Dieser Beitrag basiert auf einer Publikation in der Fachzeitschrift “Cell”, die Christoph Renninger für Sie zusammenfasst.1

Niedermolekulare Verbindung mit mehreren Zielen

Die meisten neuen AML-Therapieansätze richten sich gegen einzelne Proteine. Die Leukämiezellen sind in der Lage recht schnell auf die Medikamente zu reagieren und Resistenzen zu entwickeln, so dass die Krankheit weiter fortschreiten kann. Das Team um Prof. Yinon Ben-Neriah von der Hebräischen Universtität Jerusalem hat mit einer niedermolekularen Verbindung (small molecule) mehrere Proteine ins Visier genommen, die bei der AML eine Rolle spielen.

Das Molekül übernimmt dabei Aufgaben, für die sonst mehrere Medikamente notwendig wären und könnte somit die potenziellen Nebenwirkungen reduzieren. Im Tiermodell konnten Leukämiezellen ausgelöscht werden, ein Hindernis bei vielen früheren Forschungsansätzen.

“Wir waren begeistert einen solch dramatischen Unterschied nach nur einer einzelnen Dosis des neuen Medikaments zu sehen. Beinahe alle Anzeichen der Leukämie waren bei den Mäusen über Nacht verschwunden”, so Ben-Neriah.2

CKIα Inhibitor: Super-Enhancer stoppen

Bei dem Medikament A51 handelt es sich um einen Inhibitor der Caseinkinase I alpha (CKIα). Die Ablation von CKIα führt zu einer Aktivierung von p53 und ist für die therapeutischen Effekte des Immunmodulators Lenalidomid verantwortlich.

Gleichzeitig führt das Molekül zur Inhibition der Cyclin-abhängigen Kinasen 7 und 9 (CDK7/9), wodurch die p53-Aktivierung und somit die anti-leukämische Aktivität verstärkt wird. Besonders sensitive Ziele der CDK7/9-Hemmung sind sogenannte Super-Enhancer (SE), welche die Expression von Onkogenen regulieren.

Abb.1 Wirkmechanismus der Therapie (1)

Mehrere Super-Enhancer konnten in AML-Zellen identifiziert werden und der Inhibitor konnte die verlängerte Transkription von Onkogenen, wie MDM2, MCL1 oder MYC unterdrücken. Durch die gleichzeitige Blockade von CDK7/9 und CKIα wird die p53-Aktivierung stabilisiert und durch die Unterdrückung von Onkogenen kann die Apoptose der Krebszellen eingeleitet werden. (Abb. 1)

Das small molecule richtet sich selektiv gegen AML-Vorläuferzellen, was zu potenziell zu einer Heilung der Krankheit führen kann, bei Aufrechterhaltung der Hämatopoese.

Im Tiermodell erfolgreich getestet

Die Therapie wurde in verschiednen AML-Mausmodellen erfolgreich angewandt. Sowohl im MLL-AF9 AML-Modell, als auch im Tet2 / /; Flt3 ITD AML-Mausmodell. In weiteren Versuchen wurden Xenotransplantate von neu diagnostizierten AML-Patienten verwendet.

Mit dem Vehikel-behandelte Mäuse zeigten Infiltrationen von Leukämiezellen ins periphere Blut innerhalb von 2-3 Wochen und verstarben während des ersten Monats an der Erkrankung. Bei den mit A51-behandelten Tiere traten keine Infiltrationen in den ersten drei Wochen auf. 40-50% der Tiere überlebten bis zu fünf Monate und zeigten keine Anzeichen einer Erkrankung.

Es traten keine Folgeerkrankungen aufgrund der Therapie auf und alle mit A51 behandelten Mäuse hatten eine normale Anatomie der Organe und keine Auffälligkeiten im Blutbild. Die Wissenschaftler haben nun bei der FDA eine Phase-I-Studie beantragt.

  1. Minzel W et al. Small Molecules Co-targeting CKIα and the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AML in Preclinical Models. Cell 2018; 23.August: DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.045
  2. For first time in 40 years, cure for acute leukemia within reach. Pressemitteilung Hebrew University of Jerusalem, 24.08.2018

Bildquellen: Titelbild: AFIP, Wikimedia Commons
Grafik: Minzel W et al. Small Molecules Co-targeting CKIα and the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AML in Preclinical Models. Cell 2018; 23.August: DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.045

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