14. September 2021

Multiple Sklerose

Therapie schrittweise eskalieren oder früh hochwirksam behandeln?

Seit Jahren wird diskutiert, ob eine Behandlung der Multiple Sklerose (MS) moderat starten und bei Progression stufenförmig eskaliert werden sollte, oder ob ein früher Einsatz hochwirksamer Medikamente effektiver ist. Eine Studie liefert nun objektive Daten von zwei verschiedenen nationalen Strategien aus Dänemark und Schweden. 1

Lesedauer: 3 Minuten

Redaktion: Dr. Linda Fischer

2 Länder – 2 Strategien

Die Behandlungsstrategie für schubförmig remittierende Multiple Sklerose (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) unterscheidet sich zwischen Dänemark und Schweden deutlich: Während Teriflunomid von September 2013 bis 2019 in Dänemark zur Erstlinientherapie für Menschen mit RRMS mit leichter bis mäßiger Krankheitsaktivität empfohlen wurde, war der Wirkstoff in Schweden zunächst nur für Personen mit RRMS zugelassen, deren Behandlung mit Interferon-beta fehlgeschlagen war, und erhielt erst 2016 eine vollständige Indikation für RRMS.

Ein weiterer wichtiger Unterschied bei der Wahl der krankheitsmodifizierenden Behandlung (disease-modifying treatment, DMT) ist der zunehmende Einsatz von Rituximab als Off-Label-Behandlung für MS in Schweden. Inzwischen ist der Antikörper dort die am häufigsten eingesetzte DMT in der Erstlinientherapie.

Hochwirksame Therapie als Erstbehandlung effektiver

Wie sich die beiden unterschiedlichen nationalen Behandlungsempfehlungen auf den klinischen Ausgang der RRMS und auf den Grad der Behinderung der Menschen mit RRMS auswirken, ist bisher nicht bekannt. Ein Forschungsteam um Tim Spelman, PhD, vom Karolinska Institut in Schweden, ging dieser Fragestellung nach und zeigte in einer Studie, dass eine schrittweise Therapieeskalation gegenüber dem frühen Einsatz einer hochwirksamen DMT als Erstbehandlung bei Personen mit RRMS unterlegen ist.

Das Studiendesign

Für die Kohortenstudie bezogen die Forschenden Daten von 4861 Patientinnen und Patienten aus den dänischen und schwedischen nationalen Registern für MS mit ein, und zwar ab dem Datum des DMT-Beginns (zwischen Januar 2013 und Dezember 2016) bis zur letzten aufgezeichneten Untersuchung zum Zeitpunkt der Datenauswertung (Oktober 2019).

Zwischen den Behandlungsstrategien verglich das Forschungsteam

  • die Zeit, bis eine über 24 Wochen bestätigte Behinderungsprogression durch die Erkrankung auftrat,
  • den Behinderungsstatus über den Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Score,
  • die jährliche Schubrate (annualized relapse rate, ARR), und
  • die Häufigkeit des Therapiewechsels.

  • Insgesamt begannen 2700 Personen aus dem schwedischen (1867 Frauen; mittleres Alter 36,1 Jahre) und 2161 Personen aus dem dänischen MS-Register (1472 Frauen; mittleres Alter 37,3 Jahre) zwischen 2013 und 2016 eine erste DMT. Sie wurden im Schnitt 4,1 Jahre lang beobachtet.

    92,3 % der dänischen und 65,5 % der schwedischen Kohorte starteten mit einer DMT für die mild-moderate MS:

    • Interferon beta-1a (29,8 und 22,8 % in Dänemark und Schweden),
    • Interferon beta-1b (0,3 und 6,5 %),
    • Glatirameracetat (5,9 und 4,7 %),
    • Dimethylfumarat (13 und 22,8 %),
    • Pegyliertem Interferon beta-1a (1,4 und 3,2 %), oder
    • Teriflunomid (42 und 2,4 %).

    7,6 % der dänischen und 34,5 % der schwedischen Kohorte startete dahingegen direkt mit einer hochwirksamen DMT mit Rituximab (0,1 und 17,9 %), Natalizumab (4,8 und 11,1 %), oder Fingolimod (2,7 und 5,5 %). 

Geringere Behinderungsprogression in Schweden

Im Vergleich zur dänischen Strategie, zeigte die schwedische Behandlungsstrategie eine um 29 % verringerte Rate der nach 24 Wochen bestätigten Behinderungsprogression (Hazard Ratio HR 0,71; 95 % Konfidenzintervall KI 0,57 bis 0,90). Eine bestätigte Verschlechterung der Behinderung war definiert als ein Anstieg des EDSS-Scores um mindestens einen Punkt gegenüber dem Ausgangswert, der zwischen zwei Nachuntersuchungen im Abstand von mindestens sechs Monaten erhoben wurde.

Dänische Kohorte erreichte früher hohe EDSS-Scores

Außerdem war die schwedische Behandlungsstrategie mit einer um 24 % geringeren Rate an erreichten EDSS-Scores von 3 (HR 0,76; 95 % KI 0,60 bis 0,97) und einer um 25 % geringeren Häufigkeit an erreichten Werten von 4 auf der erweiterten Behinderungsstatusskala (HR 0,75; 95 % KI 0,61 bis 0,96) verbunden, im Vergleich zur dänischen Kohorte.

Für die Personen, die während der Nachbeobachtung einen EDSS-Score von 3 erreichten, lag die mittlere Zeit bis zum Erreichen dieses Scores in der schwedischen Kohorte bei 2,2 (± 1,5) Jahren. In der dänischen Kohorte dauerte dies im Schnitt nur 1,7 (± 1,2) Jahre.

Die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen eines EDSS-Scores von 4 betrug in der schwedischen Kohorte 3,9 (± 1,4) Jahre, in der dänischen Kohorte waren es lediglich 2,6 (± 1,6) Jahre.

ARR in schwedischer Kohorte geringer

Für die ARR ermittelte das Forschungsteam einen Wert von 0,078 für die schwedische, und einen Wert von 0,190 für die dänische Kohorte, jeweils über beide Behandlungsgruppen.

Therapiewechsel häufiger in dänischer Kohorte

Darüber hinaus war die schwedische Kohorte auch bezüglich der Häufigkeit des Therapiewechsels überlegen: Die schwedische Strategie zeigte eine 22 % geringere Abbruchrate (HR 0,78; 95 % KI, 0,71 bis 0,68) und eine 12 % geringere Behandlungswechselrate (HR 0,88; 95 % CI, 0,78 bis 0,98), im Vergleich zur dänischen Strategie. Die häufigsten Gründe dafür in der dänischen Kohorte waren

  • mangelnde Wirksamkeit (37,4 % der Personen, die abbrachen) und
  • unerwünschte Wirkungen (33,8 %).

Zum Vergleich: In der schwedischen Kohorte waren unerwünschte Wirkungen der am häufigsten genannte Grund für den Behandlungsabbruch (34,5 %) – eine mangelnde Wirksamkeit wurde weniger häufig genannt (30,7 %).

Von den dänischen Patientinnen und Patienten, die eine Therapie mit Interferon beta-1a, Interferon beta-1b, Glatirameracetat, Dimethylfumarat oder Teriflunomid begonnen hatten, wechselten 27,8 % zu einem hochwirksamen DMT – in der schwedischen Kohorte waren es 34,7 %.

Expertenstatement

MS-Therapiestrategien – es gibt einen Favoriten

Moderat starten und bei Bedarf eskalieren oder früh, hochwirksam beginnen? Diese seit langem geführte Kontroverse zeigt doch recht eindeutig in eine Richtung anhand einer Analyse der nationalen MS-Datenbanken von Schweden und Dänemark.

In Schweden und Dänemark werden MS-Patienten anhand nationaler Therapiestrategien (Leitlinienempfehlungen) eigentlich gleich, im Alltag aber tendenziell doch anders behandelt.  Da beide Länder ihre Daten in nationalen Gesundheitsregistern sammeln, konnte Dr. Tim Spelman und Kollegen vom Karolinska-Institut, Stockholm die Daten von 2700 schwedischen und 2161 dänischen MS-Patienten auswerten, die zwischen dem 01.01.13 und dem 31.12.16 erstmalig eine MS-Therapie (DMT, Disease Modifying Therapy) bekamen. Die Datenanalyse erfolgte dann bis zum 02.10.19. Untersucht wurde, ob es Unterschiede gibt hinsichtlich der Zeit bis zum Erreichen eines EDSS von 3,0 bzw. 4,0 oder bis zur 24-Wochen anhaltenden Zunahme der Behinderung, Unterschiede in der Zeit bis zum ersten erneuten Schub und in der Schubrate sowie in der Therapiestrategie. Die Eckdaten (knapp 70 % Frauen, mittleres Alter 36-37 Jahre) waren sehr ähnlich, deutliche Unterschiede gab es in der Wahl der ersten Medikation.

92,3 % der dänischen Patienten starteten mit einer moderat wirksamen (42 % mit Teriflunomid) und 7,6 % mit einer hochwirksamen Substanz. In Schweden begannen 65,5 % (2,4 % Teriflunomid) mit einer moderat und 34,5 % mit einer hochwirksamen (meistens Rituximab oder Natalizumab) Substanz. Um die 6 % (DK 6,4 %, S 5,7 %) brachen die Behandlung ab, 63,2 % (DK) und 57,3 % (S) wechselten die erste DMT, hautsächlich wegen mangelnder Wirksamkeit. In Dänemark wechselten 27,8 % zu einer höherwirksamen DMT (hauptsächlich auf Fingolimod), in Schweden 34,7 % zu einer höherwirksamen DMT (hautsächlich auf Rituximab). Im Vergleich führte die schwedische Strategie zu 29 % weniger Patienten, die nach 24 Wochen eine anhaltende Verschlechterung ihrer Behinderung erleiden mussten, 24 % weniger erreichten EDSS 3,0 und 25 % weniger EDSS 4,0. Nach 6 Jahren waren etwas weniger als 50 % der dänischen und knapp 80 % der schwedischen Patienten schubfrei.

Diese „Real-World“-Daten zeigen, dass trotz vergleichbarer Leitlinien, die Alltagspraxis in der medikamentösen Therapie von MS-Patienten von Land zu Land doch recht unterschiedlich ist. Diese unterschiedlichen Therapiestrategien erleben auch hierzulande Patienten in ihrem Alltag, je nach dem in welchem Krankenhaus oder in welcher (Schwerpunkt)Praxis sie behandelt werden. Die aktuellen Studiendaten bestätigen erneut das „hit hard and early“ Konzept eines frühen Einsatzes, sowohl als 1. DMT als auch beim 1. Wirksamkeitsversagen, einer hochaktiven Substanz. Auch wenn Rituximab zur Behandlung der MS in Deutschland nicht zugelassen ist, gibt es doch keine Zweifel an seiner Wirksamkeit, zumal die Nachfolgesubstanzen Ocrelizumab und Ofatumumab zur Verfügung stehen.

Natürlich bleibt auch weiterhin der individuelle Patient im Zentrum der gemeinsamen Therapieentscheidung, aber unter Abwägung von Nutzen und möglichen Therapiebegleiteffekten, gibt es erneut gute Argumente für einen frühen Therapiebeginn mit einer hochwirksamen Substanz. Mittlerweile sind auch für viele hochwirksame DMTs Langzeitdaten zur Sicherheit vorhanden, so dass das individuelle Risiko besser eingeschätzt werden kann. Angesichts der Tatsache, dass die Auswahl an alternativen DMTs zu einer aktuell nicht wirksamen DMT noch nie so hoch war wie zurzeit, ist sicherlich der zeitnahe Wechsel der DMT immer eine gute Wahl.

Dr. med.Christoph Stenzel ist Facharzt für Neurologie. In seiner Ausbildungszeit war er in der Inneren Medizin, Neurochirurgie, Psychiatrie und Neurologie an verschieden Universitäts-Kliniken und akademischen Lehrkrankenhäusern in Bonn, Düsseldorf und Köln tätig. Seit 2000 ist er leitender Facharzt im MVZ Köln-Rodenkirchen, Abteilung Neurologie.

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