Wie wirksam ist Inebilizumab bei IgG4-assoziierten Erkrankungen?

Die Gruppe der IgG4-assoziierten Erkrankungen ist erst seit 2003 bekannt. Kein Wunder also, dass sie noch nicht allen Ärztinnen und Ärzten ein Begriff ist und als unterdiagnostiziert gilt. Zudem gab es bislang nur wenige Behandlungsmöglichkeiten. Mit dem CD19-Antikörper Inebilizumab könnte sich das nun ändern, wie die Ergebnisse der MITIGATE-Studie nahelegen.¹

Autorin: Miriam E. Tucker | Übersetzung & Redaktion: Dr. Annukka Aho-Ritter

Bislang werden IgG4-assoziierte Erkrankungen in Ermangelung einer gezielten Therapie meist mit Glukokortikoiden behandelt, doch die Therapie hat oft schwere Nebenwirkungen zur Folge. Die Phase-3-Studie MITIGATE hat nun die Sicherheit und Wirksamkeit des gegen CD19+ B-Zellen gerichteten Antikörpers Inebilizumab bei Erwachsenen mit akuter IgG4-assoziierter Erkrankung untersucht. Die Ergebnisse wurden kürzlich im New England Journal of Medicine online veröffentlicht.¹

Bei MITIGATE handelt es sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie, in der 135 Erwachsene (Durchschnittsalter 58,2 Jahre, 88 Männer) mit aktiver IgG4-assoziierter Erkrankung im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden. Sie erhielten an den Tagen 1 und 15 sowie erneut in Woche 26 intravenöse Infusionen von 300 mg Inebilizumab oder Placebo. Zu Beginn der Studie hatten 62 (45,9 %) Teilnehmenden eine neu diagnostizierte IgG4-assoziierte Erkrankung und 73 (54,1 %) eine rezidivierende Erkrankung. Bei beiden Gruppen wurde ein identisches Glukokortikoid-Tapering durchgeführt. Insgesamt schlossen 127 (94,1 %) die 52-wöchige Behandlung ab.

Nach 52 Wochen hatten nur 7 Personen in der Inebilizumab-Gruppe (10 %) einen Krankheitsschub erlitten, gegenüber 40 (60 %) in der Placebo-Gruppe, was einen signifikanten Unterschied mit einem Hazard Ratio von 0,13 (p < 0,001) darstellt. Der Anteil der Teilnehmenden, die eine schubfreie, behandlungsfreie vollständige Remission erreichten, betrug mit Inebilizumab 57 % im Vergleich zu nur 22 % in der Placebogruppe (Odds Ratio [OR]: 4,68; p < 0,001). Und bei der schubfreien, Glukokortikoid-freien vollständigen Remission lagen diese Anteile bei 59 % gegenüber 22 % (OR: 4,96; p < 0,001).

Ohne die 8-wöchige Glukokortikoid-Ausschleichphase war der durchschnittliche Gesamtverbrauch an Glukokortikoiden in der Inebilizumab-Gruppe um 1.264,2 mg geringer als in der Placebo-Gruppe, was eine signifikante Reduktion darstellt. Insgesamt konnten 61 Teilnehmende (90 %) während der Studie vollständig auf Glukokortikoide verzichten, verglichen mit nur 25 (37 %) in der Placebo-Gruppe.

Unerwünschte Ereignisse der Schweregrade 3 oder höher traten bei 12 Teilnehmenden (18 %) in der Inebilizumab-Gruppe und bei 8 (12 %) in der Placebo-Gruppe auf; schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 12 (18 %) bzw. 6 (9 %) auf. Allerdings trat in keinem Fall mehr als ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf, und es gab keine Todesfälle. Unerwünschte Ereignisse führten bei 6 Personen (9 %) in der Inebilizumab-Gruppe und bei 3 Personen (4 %) in der Placebo-Gruppe zum Ausscheiden aus der Studie.

Zu den unerwünschten Ereignissen, die bei mehr als 10 % der Teilnehmenden in der Inebilizumab-Gruppe auftraten, gehörten COVID-19 bei 16 Personen (24 %), Lymphopenie bei 11 (16 %) und Harnwegsinfektionen bei 8 (12 %).

Der Hauptautor der Studie, Prof. Dr. John H. Stone von der Harvard Medical School in Boston, Massachusetts (USA) wies darauf hin, dass eine B-Zell-Depletion die Reaktion auf Impfstoffe verringern kann. Daher sollten Patientinnen und Patienten vor Beginn der Therapie alle empfohlenen Impfungen erhalten, darunter COVID-19, Influenza, Respiratory-Syncytial-Virus und andere.

Inebilizumab ist bislang nur für die Behandlung der Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung zugelassen. Aktuell wird das Medikament auch für die Anwendung bei Myasthenia gravis untersucht.

Bisher werden zur Behandlung der IgG4-assoziierten Erkrankungen hauptsächlich Glukokortikoide eingesetzt, die zahlreiche Nebenwirkungen verursachen können. „Es besteht die Hoffnung, dass Inebilizumab als wichtiges steroidsparendes Medikament bei dieser Krankheit eingesetzt werden kann, um die Steroidtoxizität zu reduzieren“, sagte Prof. Stone gegenüber Medscape Medical News. Er merkte an, dass es die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung möglicherweise nicht vollständig beseitigt, aber bei vielen Patientinnen und Patienten nach der Remissionsinduktionsphase als Monotherapie ohne Steroide zu wirken scheint.

Auf Nachfrage erklärte Prof. Dr. Leonard H. Calabrese, Leiter der Abteilung für klinische Immunologie und Leiter der Klinik für klinische Immunologie an der Cleveland Clinic in Ohio (USA), gegenüber Medscape Medical News: „Es gab anekdotische Evidenz und Hinweise aus Beobachtungsstudien für eine gewisse Wirkung anderer Immunsuppressiva, einschließlich Rituximab, aber bis zu dieser Studie keine belastbare klinische Studie. Diese hat die Wirksamkeit eindeutig nachgewiesen, indem die Behandlung das Risiko von Schüben reduziert hat. Und am wichtigsten ist, dass eine Remission bedeutet, dass in keinem Organ eine aktive Erkrankung vorliegt... Damit haben wir ein weiteres Instrument im Kampf gegen B-Zell-gerichtete Erkrankungen, und ich denke, das ist wirklich sinnvoll.“

Prof. Calabrese gab jedoch zu bedenken, dass es sich um eine Krankheit handelt, die sich über viele Jahre erstreckt. „Dies ist aber nur eine einjährige Studie. Eine Verlängerung wird für die Zulassung wichtig sein.“

Und es bleiben noch einige Fragen offen, so Prof. Calabrese: „Wie lange müssen die Betroffenen das Medikament einnehmen? Was passiert, wenn das Medikament abgesetzt wird? Können sie erneut behandelt werden? Das sind die klassischen Fragen, die sich bei jeder Sentinel-Studie dieser Art stellen. Aber diese [Ergebnisse] sind äußerst ermutigend. Und ich denke, es ist großartig für die Patientinnen und Patienten. Ich denke auch, dass es ein Weckruf ist, das Bewusstsein für diese Krankheit zu schärfen, da es jetzt starke Beweise für eine wirksame Behandlung gibt.“

IgG4-assoziierte Erkrankungen (kurz: IgG4-RD) sind eine Gruppe von chronischen, rezidivierendne, autoimmunen, fibro-inflammatorischen Multiorganerkrankungen. Sie wurden tatsächlich erst 2003 in Japan erstmals beschrieben. Seitdem wurde weltweit über sie berichtet, doch sie werden nach wie vor weitgehend unterschätzt. Sie werden oft fälschlicherweise als Krebs diagnostiziert, da sie Läsionen in mehreren Organen hervorrufen. Erst vor etwa einem Jahr erhielten sie einen ICD-10-Code. In einer früheren Studie wurde die Prävalenz auf etwa 5,3 Personen pro 100.000 geschätzt, aber das ist wahrscheinlich eine 3- bis 4-fache Unterschätzung, so Prof. Stone, der auch Vorstandsvorsitzender der IgG4ward! Foundation ist.

„Bis vor etwa 20 Jahren hatte noch niemand von dieser Krankheit gehört ... Und es gibt viele Menschen auf der Welt, die noch immer nichts davon gehört haben, obwohl es sich um eine Autoimmunerkrankung mehrerer Organe handelt, die wahrscheinlich genauso häufig oder sogar häufiger auftritt als z. B. Sklerodermie.“

Während das Wissen über die Krankheit in rheumatologischen Kreisen zunimmt, ist sie in vielen Fachgebieten, in denen sich die Betroffenen je nach Lage ihrer Läsionen vorstellen, weniger bekannt. Dazu gehören Nephrologie, Gastroenterologie, Ophthalmologie, Pneumologie und Neurologie. „Sie alle würden diese Krankheit wahrscheinlich sehen“, sagte Prof. Stone.

Die Krankheit kann an vielen dieser Lokalisationen mit Tumoren verwechselt werden und sogar mit metastasierendem Krebs, merkte er an und fügte hinzu, dass „immer, wenn eine Patientin oder ein Patient eine Gewebeveränderung in einem typischen Organ hat wie den Nieren, der Bauchspeicheldrüse, den großen Speicheldrüsen oder der Lunge, dies in die Differentialdiagnose einbezogen werden sollte.“

Die Diagnose der IgG4-RD ist eine klinische Diagnose, die eine „Quadrangulation zwischen klinischen Merkmalen, serologischen Befunden, IgG4-Spiegeln im Blut, radiologischen Untersuchungen und dann pathologischen Biopsien, sofern verfügbar“, umfasst, so Prof. Stone.

Prof. Calabrese beschrieb die aktuelle Situation wie folgt: „Wir sind alle Blinde auf einem Elefanten. Für die Neurologie oder Neurochirurgie ist es eine Masse im Gehirn. Für die Ophthalmologie könnte es ein [Augen-]Tumor sein. Es kann sich um eine Schilddrüsenfehlfunktion, eine Lungenerkrankung, eine retroperitoneale Fibrose, eine hepatobiliäre Erkrankung und vieles mehr handeln. Wer auch immer diese Personen sieht, es gibt oft eine lange Zeitverzögerung bei der Erkennung.“

Interessanterweise stellte Prof. Stone fest, dass IgG4-RD im Gegensatz zu anderen Autoimmunerkrankungen hauptsächlich Männer mittleren Alters und nicht Frauen jüngeren bis mittleren Alters betrifft. Und wenn IgG4-RD diagnostiziert wird, kann eine Glukokortikoid-Behandlung besonders toxisch sein, falls die Bauchspeicheldrüse betroffen ist, was das Risiko für Hyperglykämie erhöht und möglicherweise Diabetes verursacht.

In der Phase-III-Studie MITIGATE führte die Behandlung mit dem CD19-Antikörper Inebilizumab bei Menschen mit IgG4-assoziierter Erkrankung zu einer signifikanten Verringerung des Risikos eines Krankheitsschubs um 87 % und einer fast 5-mal höheren Wahrscheinlichkeit einer schubfreien Remission nach 1 Jahr.

Dieser Beitrag ist im Original auf Medscape.com erschienen.