Biomarker: Was taugt Dickkopf-3 bei chronischer Nierenerkrankung?

Biomarker könnten bei einer chronischen Nierenerkrankung nützlich sein, um das individuelle Progressionsrisiko besser vorherzusagen und das Therapieansprechen zu monitoren. Ein heißer Kandidat für solch einen Biomarker ist Dickkopf-3 (DKK3). Beim Kongress des Deutschen Gesellschaft für Nephrologie gab PD Dr. Stefan Schunk vom Klinikum Bamberg einen Überblick über die aktuelle Datenlage zu DKK3.¹

Autorin: Dr. Annukka Aho-Ritter

Bei einer chronischen Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) steigt mit abnehmender glomerulärer Filtrationsrate (GFR) nicht nur das Risiko für die von Patientinnen und Patienten so gefürchtete Dialysepflichtigkeit, sondern auch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Dr. Schunk gab jedoch zu bedenken, dass sich zwar mittlerweile auf Populationsebene die Prognose gut abschätzen lasse, es aber in der Praxis eben doch immer wieder Betroffene gebe, bei denen GFR und Schweregrad der Albuminurie für eine Niedrigrisiko-Klassifizierung gemäß KDIGO-Leitlinie² sprächen, die dann aber trotzdem rasch progredient seien. Das individuelle Risiko werde folglich weder durch die KDIGO-Klassifizierung noch durch Risiko-Scores wie den Tangri-Score zuverlässig beschrieben. Hier könnte Dr. Schunk zufolge der Biomarker DKK3 dazu beitragen, Personen mit rasch progredientem Verlauf früh zu identifizieren.

Bei DKK3 handelt es sich um einen tubulären Stress-Marker, der nach einer Nierenschädigung im Urin nachweisbar ist. Dr. Schunk und sein Team konnten nachweisen, dass Personen mit CKD signifikant höhere DKK3-Spiegel im Urin aufwiesen als die Allgemeinbevölkerung, und zwar unabhängig davon, ob die Betroffenen an Hypertonie, Diabetes oder beispielsweise einer immunologischen Nierenerkrankung litten. Die DKK3-Spiegel korrelieren darüber hinaus mit der CKD-Progression: Bei Personen mit niedrigen DKK3-Spiegeln kam es nur zu einer geringen jährlichen Abnahme der eGFR, während Personen mit hohen DKK3-Spiegeln rasch progredient waren.

Der Zusammenhang zwischen DKK3-Spiegeln im Urin und eGFR-Abnahme war nicht nur bei Erwachsenen nachweisbar, sondern auch in zwei Kinderkohorten aus den Studien ESCAPE und 4C. Bei der ESCAPE-Studie handelt es sich um eine Interventionsstudie, in der der Effekt einer intensivierten Blutdruckeinstellung untersucht wurde; es zeigte sich, dass die intensivierte Therapiestrategie der konventionellen Strategie überlegen war. Die Gruppe um Dr. Schunk zog die DKK3-Spiegel für eine differenziertere Betrachtung der Ergebnisse heran und es zeigte sich, dass bei Kindern mit geringen DKK3-Spiegeln kein Unterschied zwischen beiden Behandlungsarmen nachweisbar war, während Kinder mit hohen DKK3-Spiegeln stark von der intensivierten Blutdruckeinstellung profitierten. Bei der Analyse zeigte sich zudem, dass sich 6 Monate nach Beginn der intensivierten Blutdrucksenkung die DKK3-Spiegel halbiert hatten. Für Dr. Schunk spricht dies dafür, dass DKK3 bei Kindern auch als therapeutischer Marker nützlich sein könnte.

Der Nutzen von DKK3 als Biomarker wurde von Schunk und seiner Gruppe auch bei einer anderen Kohorte untersucht, nämlich bei Personen mit akutem Nierenversagen (acute kidney injury, AKI) nach einer elektiven Herz-Operation. Es zeigte sich, dass Patientinnen und Patienten mit präoperativ niedrigen DKK3-Spiegeln ein geringes Risiko für ein postoperatives akutes Nierenversagen aufwiesen, während präoperativ hohe DKK3-Spiegel mit einem hohen Risiko assoziiert waren. Außerdem hatten die Personen mit hohen DKK3-Werten auch bei der Entlassung und im langfristigen Follow-Up eine schlechtere Nierenfunktion, DKK3 war also ein Prädiktor für die AKI-CKD-Transition.

Um den Wert von DKK3 in der Praxis zu verdeutlichten, stellte Dr. Schunk 3 Fälle von Personen mit immunologischen Nierenerkrankungen vor. Im ersten Fall handelte es sich um eine Person mit C3-Glomerulonephritis. Dieser Patient hatte massiv erhöhte DKK3-Werte, die nach einem Cyclophosphamid-Stoß rapide auf fast 0 abfielen. Im Gegensatz dazu war eine Verbesserung der Nierenfunktion (gemessen anhand des Serum-Kreatinins) erst mit deutlicher Verzögerung feststellbar. Ähnliches zeigte sich auch bei einer Person mit mikroskopischer Polyangiitis; bei dieser sanken die DKK3-Spiegel nach Rituximab-Gabe zügig ab, während das Serum-Kreatinin erst deutlich später abnahm. Dasselbe galt auch bei einer Person mit Granulomatose mit Polyangiitis, die mit einem Cyclophosphamid-Stoß behandelt wurde. Dr. Schunk zufolge zeigen diese Beispiele, dass die DKK3-Bestimmung im Urin im Vergleich zur Nierenfunktions- oder Albuminuriemessung eine frühere Beurteilung des Therapieansprechens ermöglicht.

Dr. Schunk berichtete zudem, dass dies auch für den Fall eines Rezidivs gelte: Bei regelmäßiger Messung des Biomarkers sehe man deutlich früher einen DKK3-Anstieg als eine Zunahme der Proteinurie oder einen Nierenfunktionsverlust, weshalb er in solchen Fällen die Betroffenen früher wiedereinbestelle und engmaschiger überwache.

Im Gegensatz zu etablierten Tools zur Vorhersage des populationsbasierten Progressionsrisikos wie eGFR, Albuminurie und Scores ermöglicht die Messung des Urin-Biomarkers DKK3 eine Vorhersage des individuellen Progressionsrisikos. DKK3 ist unabhängig von eGFR und Albuminurie/Proteinurie und auch unabhängig vom Alter der betroffenen Personen, der Ursache der Nierenschädigung und ob eine CKD bekannt ist. Darüber hinaus ist DKK3 ein Marker für die Transition von akuter Nierenschädigung zu chronischer Nierenerkrankung und könnte als Marker für eine individualisierte und personalisierte Therapie dienen.