Wie wirksam und sicher ist Dapagliflozin bei CKD-Stadien 4 & 5?

Die Sicherheit und Wirksamkeit von SGLT2-Hemmern wie Dapagliflozin bei Menschen mit einer schweren chronischen Nierenerkrankung (CKD) sind bislang nur unzureichend untersucht, da diese Menschen von den meisten Studien ausgeschlossen worden sind. Nun hat erstmals ein Forschungsteam die Wirkung von Dapagliflozin speziell bei den CKD-Stadien 4 und 5 unter die Lupe genommen.¹

Autorin: Nancy A. Melville | Übersetzung & Redaktion: Dr. Annukka Aho-Ritter

Menschen einer mit chronischen Nierenerkrankung in den Stadien 4 und 5 haben ein besonders hohes Risiko für ein kardiorenales Syndrom mit potenziellen Komplikationen wie akutem Nierenversagen (AKI) und Herzinsuffizienz. Sie werden jedoch in der Regel von den meisten klinischen Studien ausgeschlossen oder sind nur in sehr geringer Zahl vertreten, erklärte der Erstautor Dr. Chi-Chih Hung von der Kaohsiung Medical University, Taiwan, als er die Ergebnisse auf der diesjährigen Kidney Week der American Society of Nephrology (ASN) vorstellte.¹

Die von ihm vorgestellte Studie sei „die erste Nieren-Outcome-Studie zu SGLT2-Inhibitoren, an der Patientinnen und Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von weniger als 20 ml/min/1,73 m² teilnehmen“, erklärte Dr. Hung. In die EMPA-KIDNEY-Studie, in der die Wirkung von Empagliflozin auf die CKD-Progression und kardiovaskuläre Todesfälle untersucht wurde, wurden dagegen Personen mit einem eGFR von ≥ 20 bis < 45 mL/min/1,73 m² oder ≥ 45 bis < 90 mL/min/1,73 m² und einem Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UACR) von ≥ 200 mg/g eingeschlossen, wie er feststellte.

In die von ihm vorgestellte Studie mit dem Titel „Dapagliflozin and Renal Surrogate Outcomes in Advanced Chronic Kidney Disease“ (DAPA advKD) schloss das Team um Dr. Hung Personen mit eGFR-Werten von nur 10–30 ml/min/1,73 m² ein, die einen stetigen eGFR-Rückgang von ≥ 2,5 ml/min/1,73 m² pro Jahr aufwiesen.

Die Teilnehmenden im Alter von mindestens 20 Jahren wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 2:1 der Behandlung mit Dapagliflozin 5 bis 10 mg pro Tag (n = 120) zusätzlich zu einer integrierten CKD-Versorgung oder nur der integrierten CKD-Versorgung (n = 60) zugewiesen. Personen mit Lupusnephritis, ANCA-assoziierter Vaskulitis, Harnwegsobstruktion und Urosepsis wurden von der Studie ausgeschlossen.

Das Durchschnittsalter der Personen in der Dapagliflozin-Gruppe betrug 67,5 Jahre, in der Kontrollgruppe 71,4 Jahre. In den Gruppen waren etwa 34,2 % bzw. 45 % weiblich; der mittlere eGFR-Wert bei Studienbeginn betrug etwa 19 ml/min/1,73 m². Bemerkenswert ist, dass 56 der Teilnehmenden an CKD im Stadium 5 litten.

Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert über die Zeit (eGFR-Slope). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 84 Wochen betrug der eGFR-Slope -2,37 in der Dapagliflozin-Gruppe und -3,58 in der integrierten Versorgungsgruppe, was einer Differenz im eGFR-Slope von 1,21 entspricht (p = 0,019).

Beim ersten von drei sekundären kombinierten Nierenendpunkten, zusammengesetzt aus Nierenersatztherapie, eGFR <5 ml/min/1,73 m², Nieren- oder kardiovaskulärem Tod oder Abnahme der eGFR um > 50 %, verzeichnete die Dapagliflozin-Gruppe nach 96 Wochen mit 24 von 120 (20 %) niedrigere Ereignisraten im Vergleich zu 21 von 60 (35 %) in der integrierten Versorgungsgruppe (Hazard Ratio [HR] 0,423; p = 0,005).

Beim zweiten Nierenendpunkt, zusammengesetzt aus den Komponenten des ersten sekundären Nierenendpunkts plus akuter Nierenschädigung (AKI) und Herzinsuffizienz, traten nach 96 Wochen Endpunktereignisse bei 26 der 120 (21,7 %) mit Dapagliflozin behandelten Personen und bei 21 der 60 (35 %) Teilnehmenden in der integrierten Versorgungsgruppe auf (HR, 0,456; P = 0,008).

Und für den dritten sekundären Endpunkt, der Nieren- und Herz-Kreislauf-Ereignisse umfasste, zusammengesetzt aus den Komponenten des Nieren- und Herzinsuffizienz-Endpunkts plus schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabile Angina oder koronare/periphere Arterienrevaskularisation, gab es 29 Ereignisse unter den 120 (24,2 %) mit Dapagliflozin behandelten Personen und 21 bei den 60 (35 %) Personen mit integrierter Versorgung (HR 0,531; p = 0,030).

Eine Subgruppenanalyse des kombinierten Nierenendpunkts belegte Vorteile für die Verwendung von Dapagliflozin plus integrierter Versorgung unabhängig vom CDK-Stadium, UACR-Wert oder der Verwendung von RAS-Hemmern.

Hinsichtlich der Sicherheit traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 31,2 % der Personen in der Dapagliflozin-Gruppe auf, in der Gruppe mit alleiniger integrierter Versorgung waren es 40 %. Es gab jeweils einen Fall von Volumenmangel in beiden Gruppen, zwei Fälle von einem akuten eGFR-Abfall um mehr als 30 % gegenüber dem Ausgangswert in der Dapagliflozin-Gruppe und keinen Fall in der Gruppe mit integrierter Versorgung, und in beiden Gruppen gab es keinen Fall von diabetischer Ketoazidose; keines dieser Ergebnisse erreichte statistische Signifikanz. Darüber hinaus gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder Elektrolytstörungen.

In Bezug auf nicht tödliche schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die zu einer Langzeitdialyse oder zum Nieren- oder kardiovaskulären Tod führten, gab es einen (5,9 %) Fall von AKI-bedingter Hospitalisierung in der Dapagliflozin-Gruppe gegenüber sieben Fällen in der integrierten Versorgungsgruppe (41,2 %; p = 0,039).

Bei den anderen nicht tödlichen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, einschließlich Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierungen, Hospitalisierungen aufgrund von Flüssigkeitsüberlastung bei chronischer Nierenerkrankung und schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (5-Punkt-MACE).

„Dapagliflozin erwies sich bei Personen mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 4–5 als sicher“, resümierte Dr. Hung bei der Kidney Week.

Der Diskutant der Studie, Prof. Dr. David C. Wheeler vom University College London (Großbritannien), wies darauf hin, dass die aktuellen KDIGO-Leitlinien zur Behandlung von CKD die Verwendung von SGLT2-Inhibitoren für Personen mit Typ-2-Diabetes und CKD, CKD und Albuminurie sowie Herzinsuffizienz mit CKD empfehlen, mit dem wichtigen Vorbehalt, dass die Empfehlungen für Personen mit einer eGFR von > 20 ml/min/1,73 m² gelten.

Nach diesen Empfehlungen richten sich in der Regel auch klinische Studien, so Prof. Wheeler. „Die Forschenden, die über diese Studien entschieden, waren der Meinung, dass es eine Grenze gab, die wir nicht unterschreiten durften, weil wir sonst keine Chance mehr gehabt hätten, das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung aufzuhalten, da die Nieren so stark geschädigt waren.“

In den jüngsten Studien wurden daher nur wenige Personen mit fortgeschrittenen Stadien der chronischen Nierenerkrankung aufgenommen. So hatten in der DAPA-CKD-Studie beispielsweise 14,5 % der Teilnehmenden (n = 624) eine CKD im Stadium 4; bei diesen Personen fanden sich im Vergleich zu Personen mit weniger schwerer Nierenerkrankung keine signifikanten Unterschiede oder ein erhöhtes Risiko durch Dapagliflozin.

Dr. Hung und sein Team gingen noch einen Schritt weiter und konzentrierten sich in ihrer neuen Studie speziell auf Personen mit CKD im Stadium 4 und 5: „Sie haben diese Evidenzlücke erkannt, in der es nur begrenzte Daten zu Personen mit einer eGFR von weniger als 30 ml/min/1,73 m² und praktisch keine Daten zu Personen mit einer eGFR von weniger als 20 ml/min/1,73 m² gibt, wenn es um die Anwendung von SGLT2-Inhibitoren geht.“

Ihre Ergebnisse unterstreichen, dass „wir Dapagliflozin bei Menschen mit fortgeschrittener CKD und einer eGFR von weniger als 20 ml/min/1,73 m² einsetzen können und damit möglicherweise die Nierenfunktion erhalten und den Zeitpunkt verzögern können, zu dem diese Personen eine Nierenersatztherapie beginnen müssen“, so Prof. Wheeler.

Den beim Kongress der American Society of Nephrology vorgestellten Daten zufolge bietet Dapagliflozin erhebliche Vorteile bei der Behandlung von CKD, selbst wenn es bei Patientinnen und Patienten in den schwersten Stadien der Erkrankung eingesetzt wird, die normalerweise von klinischen Studien ausgeschlossen werden. Bei Menschen mit CKD im Stadium 4–5 verlangsamte Dapagliflozin in Kombination mit einer integrierten CKD-Versorgung den Verlust der Nierenfunktion und verbesserte sowohl kombinierte Nieren- und Herzinsuffizienz-Endpunkte als auch kombinierte Nieren- und Herz-Kreislauf-Endpunkte im Vergleich zu einer alleinigen integrierten CKD-Versorgung.

Dieser Beitrag ist im Original auf Medscape.com erschienen.