25. Juni 2020

Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen

Azathioprin & Epstein-Barr: Jugendliche (16) mit Organversagen

Eine 16-Jährige mit behandelter Colitis Ulcerosa kommt in schlechtem Allgemeinzustand und mit Fieber in die Klinik. Bei ihr liegen eine Leukopenie, Thrombopenie, Anämie sowie ein akutes Herz- und Leberversagen vor. Lesen Sie hier, wie die Ärzte sie trotzdem erfolgreich behandelten. 1

Lesedauer: 3 Minuten

Dieser Artikel basiert auf dem Case Report von Honkila et al. (2019) aus BMC Infectious Diseases unter Creative Commons Lizenz. Redaktion: Dr. med. Laura Cabrera.

Bei Erstdiagnose kein Ansprechen auf Steroide

Im Alter von 11 Jahren wurde die Erstdiagnose bei dem Mädchen gestellt: Sie kam damals aufgrund von anhaltenden, blutigen Durchfällen in Behandlung. Auf Grundlage endoskopisch durchgeführter Biopsien wurde eine Colitis Ulcerosa mit Eigenschaften von M. Crohn diagnostiziert.

Die Ärzte begannen damals die Behandlung mit Prednisolon und Mesalazin, was jedoch auch ein Jahr später noch nicht zur Remission geführt hat. Daher wurde das Mädchen auf Azathioprin 75 mg pro Tag (2,5 mg pro kg Körpergewicht) p.o. eingestellt, worauf sich schließlich eine Besserung einstellte.

Mit sechzehn plötzlich intensivpflichtig

Im Alter von 16 Jahren wurde die Jugendliche in schlechtem Allgemeinzustand und mit hohem Fieber aufgenommen. Im Labor zeigten sich folgende Ergebnisse:

  • Leukozyten 2,5 × 10 9 /l (4,5-11 × 10 9 /l)
  • Thrombozyten 38 × 10 9 /l (200-450 × 10 9 /l)
  • Hämoglobin 89 g/l (117-155 g/l)

Das Mädchen war kardial dekompensiert und im Leberversagen, die Milz war vergrößert. Es gab auch klinische Hinweise auf eine neurologische Beteiligung, doch ein MRT zeigte keine Auffälligkeiten.

Akute Infektion mit EBV

Eine PCR-Untersuchung auf das Epstein-Barr-Virus ergab initial mehr als 350000 Kopien/ml. 4 Tage später stieg die Zahl auf über 1 Millionen Kopien pro Milliliter. Eine Leberbiopsie zeigte ebenfalls 8 Millionen Kopien pro Milliliter, ebenso wie einen nekrotischen Anteil von 15%.

IgM-Antikörper gegen das Viruskapsid-Antigen (VCA-IgM) waren positiv, IgG-Antikörper gegen EBNA-1 negativ, es lag folglich eine akute EBV-Infektion vor. Das Azathioprin wurde umgehend abgesetzt.

Langwieriger Verlauf auf Intensivstation

Die Jugendliche wurde insgesamt 4 Wochen lang auf der Intensivstation behandelt, wo sie zusätzlich eine respiratorische Insuffizienz entwickelte. Sie erhielt Kortikosteroide, Aciclovir und intravenöse Immunglobuline, ebenso wie zunächst einmalig Rituximab.

Natürliche Killerzellen stark erniedrigt

Zwar hatte sich ihr Zustand nach 4 Wochen gebessert, aber es kam zu einem erneuten Anstieg der Viruslast, die auf einem Niveau von 300 Kopien/ml persistierte, während sie eine sehr niedrige Zahl an natürlichen Killerzellen (NK) aufwies. Da auch Zeichen einer erneuten Leber- und Lungenbeteiligung auftraten, beschlossen die Ärzte, wöchentliche Rituximab-Infusionen durchzuführen. Weitere 2 Monate später stieg die Zahl der NK-Zellen wieder an und die Viruslast sank.

Aufgrund des prolongierten Verlaufs führten die Ärzte ebenfalls eine genetische Untersuchung durch, bei der zwar keine primäre Immunschwäche gefunden wurde, jedoch Hinweise auf eine Anfälligkeit für virale Infekte.

Restitutio ad integrum

Nach dem Ende der Behandlung mit Rituximab wies sie noch 6 Monate lang eine niedrige CD19-Zellzahl auf. Ihre Gesamt-IgG-Zahl war hoch (>15g/l). Beim letzten Follow-up-Termin, ein halbes Jahr nach Aufnahme, war sie gesund und ging wieder zur Schule. Sie nahm keine Medikation für ihre chronische Erkrankung ein, war jedoch auch dahingehend symptomfrei.

Azathioprin bei EBV-negativen Patienten

Die niedrige Zahl an natürlichen Killerzellen ist auf die Verwendung von Azathioprin zurückführbar. Bei EBV-negativen Erwachsenen wird aufgrund der Gefahr für lymphoproliferative Erkrankungenvon einer Erhaltungstherapie mit Thiopurinen, wozu auch Azathioprin gehört, abgeraten. Bei Kindern handelt es sich laut Leitlinie jedoch um einen Sonderfall mit offener Empfehlung (Expertenkonsens).2 Im hier beschriebenen Fall konnten weder Prednisolon noch Mesalazin bei Erstdiagnose eine Remission herbeiführen, sodass Azathioprin stattdessen in Frage kam.

Weshalb Rituximab?

EBV repliziert vorrangig in B-Lymphozyten, welche es immortalisiert und proliferieren lässt. Natürliche Killerzellen, die in diesem Fall durch das Azathioprin stark supprimiert waren, sind unter anderem dafür zuständig, viral infizierte Zellen anzugreifen.

Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das CD20-Oberflächenantigen, das sich auf B-Lymphozyten befindet. Eine Bindung führt zum Tod der Zelle, sodass Rituximab die Zahl der (proliferierenden) B-Zellen senkt. Diesen Mechanismus macht man sich in der Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms zu Nutze.

Auch bei primären Immundefekten, die zu einer unkontrollierten EBV-Infektion führen, kann Rituximab vor einer Stammzelltransplantation angewandt werden. Diese Überlegungen führten die finnischen Ärzte dazu, auch in diesem Fall Rituximab anzuwenden, bestätigt durch 3 weitere Fallberichte, in denen Rituximab zum Behandlungserfolg bei ähnlichen Konstellationen geführt hat.

  1. Honkila et al.: A Nearly Fatal Primary Epstein-Barr Virus Infection Associated With Low NK-cell Counts in a Patient Receiving Azathioprine: A Case Report and Review of Literature. BMC Infect Dis 19, 404 (2019).
  2. Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Colitis ulcerosa: Diagnostik und Therapie. AWMF-Leitlinie Nr. 021-009. S3, Stand 2018. (abgerufen am 24.06.2020)

Bildquelle: © Getty Images/ sudok1

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