24. Februar 2018

p53 als Ziel der Krebstherapie: Erste klinische Studien

Der Tumorsuppressor TP53 ist das am häufigsten mutierte Gen bei Krebs. Lange Zeit galt es als nicht therapierbar, doch neue Moleküle wirken an mutiertem p53 und werden in klinischen Studien getestet. (Lesedauer: 2-3 Minuten)

Dieser Beitrag beruht auf einer Publikation in Nature Reviews Cancer und wurde von Christoph Renninger für Sie zusammengefasst.1

p53: Guardian of the genome

Der Transkriptionsfaktor p53 reagiert auf zellulären Stress, wie DNA-Schäden oder die Aktivität von Onkogenen. Unter normalen Umständen ist die intrazelluläre Konzentration niedrig und steigt bei Stressreizen an. Nach der Aktivierung beeinflusst p53 über seine Zielgene verschiedene Signalwege und führt zum Zellzyklusarrest, zur Seneszenz oder Apoptose. Zudem wird der Metabolismus verändert und Zellen sind sensitiver für die Ferroptose. Onkogener Stress stößt zudem die Antwort auf DNA-Schäden an.

Das Gen TP53 ist das bei Krebserkrankungen am häufigsten mutierte Gen. Bei fast der Hälfte (42%) aller Tumore liegen Veränderungen vor, wobei es große Unterschiede zwischen den Krebsarten gibt. Während bei serösen Ovarialkarzinomen TP53 zu 95% mutiert ist, sind Mutationen bei Nierenkrebs selten.

Lange Zeit galt mutiertes p53 als ungeeigneter Ansatz für die Krebstherapie, da es schwierig ist, die molekulare Funktion wiederherzustellen. Doch durch Screenings wurden Moleküle identifziert, die die Funktion von p53 in Tumorzellkulturen und Mausmodellen reparieren konnten und Wirkung gegen Tumoren zeigten. Zwei dieser Substanzen werden nun im Rahmen von klinischen Studien untersucht.

APR-246: Cystein als Ziel

In der DNA-bindenden Domäne von p53 finden sich zehn Cystein-Moleküle, die potenzielle Ziele einer Michael-Addition sind. Drei Cysteine spielen eine Rolle bei der korrekten Faltung von mutierten Varianten.

Zu den identifizierten Substanzen zählen PRIMA-1 und sein methyliertes Analog APR-246, die bei bestimmten Mutationen die Funktion von p53 wiederherstellen und die Transkription von Zielgenen initiieren können. Aufgrund seiner höheren Lipophilie und Zellpermeabilität ist APR-246 potenter und konnte sowohl in vitro als auch im Mausmodell das Tumorwachstum verhindern.

Bei APR-246 handelt es sich um ein Prodrug, das in die aktive Substanz Methylen-Quinuclidinon umgewandelt wird. Diese fungiert als potentes Elektrophil und Michael-Akzeptor. Außerdem wird intrazelluläres Glutathion abgebaut und kann dadurch antitumoral wirken.

In einer Phase I/IIa-Studie wurde die Sicherheit von APR-246 bei Krebspatienten untersucht mit guten Ergebnissen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Kopfschmerzen und Verwirrtheit. Klinische Effekte zeigten sich in reduzierter Tumorgröße, allerdings nicht bei Patienten mit Wildtyp TP53.

Die PiSARRO-Studie untersucht derzeit die Effekte von APR-246 bei Patientinnen mit TP53-Mutationen und serösen Ovarialkarzinomen. In der randomisierten Studie wird APR-246 bei der Hälfte der Patientinnen zusätzlich zur Therapie mit Carboplatin oder Doxorubicin gegeben. Erste Daten zeigen eine Ansprechrate von 75%.2

COTI-2: Zink im Griff

Bei der korrekten Faltung von p53 spielt Zink eine wichtige Rolle. Durch eine Stabilisierung der intrazellulären Zn 2+ -Konzentration wird auch bei mutierten Formen die Proteinfaltung unterstützt. Eine Substanz, die durch eine Verbesserung der Zink-Bindung zur Wiederherstellung der p53-Funktion beiträgt, ist das Thiosemicarbazon COTI-2.

In humanen Tumorzelllinien war COTI-2 in nanomolaren Konzentrationen wirksam und induzierte Apoptose. Dabei zeigte COTI-2 Effekte bei Zellen mit mutiertem und Wildtyp p53 und inhibierte zudem den PI3K-AKT-Signalweg.

Die Substanz wird derzeit in einer Phase I-Studie bei gynäkologischen Krebsarten und Kopf-Hals-Tumoren untersucht.3

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