27. März 2020

Interview

„2 mögliche Ansatzpunkte für Medikamente bei Covid-19“

Prof. Dr. Stefan Pöhlmann (Direktor der Abteilung Infektionsbiologie am Deutschen Primatenzentrum in Göttingen) und Dr. Markus Hoffmann (Deutsches Primatenzentrum in Göttingen) haben mit Kollegen untersucht, wie SARS-CoV-2 in menschliche Zellen gelangt und eine potenzielle Therapie entdeckt.

Lesedauer: 2,5 Minuten

Redaktion: Christoph Renninger

Sie haben in einer aktuellen Publikation in Cell untersucht, wie SARS-CoV-2 in die Wirtszellen gelangt.1 Welche Faktoren spielen hier eine Rolle?

Das Anheftungsprotein „Spike“ des neuen Coronavirus SARS-CoV-2 verwendet den gleichen zellulären Anheftungsfaktor (ACE2) wie das SARS-CoV und nutzt für seine Aktivierung die zelluläre Protease TMPRSS2. Abbildung: Markus Hoffmann/Deutsches Primatenzentrum

Wir haben herausgefunden, dass sich das SARS-CoV-2 durch Interaktion seines Anheftungsproteins „Spike“ mit dem zellulären Protein ACE2 an Zellen anheftet. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass das Wirtszellprotein TMPRSS2 – eine Protease, deren normale Aufgabe es ist zelluläre Proteine zu spalten – vom SARS-CoV-2 ausgenutzt wird, um das virale Anheftungsprotein zu spalten und so zu aktivieren. Dadurch ist es dem Virus nachfolgend möglich in Zellen einzutreten.

Sind die Mechanismen ähnlich wie beim SARS-Virus, welches sich 2002/2003 pandemisch ausbreitete? Welche Unterschiede bestehen?

Ursprung und Übertragbarkeit humanpathogener Coronaviren. Abbildung: Markus Hoffmann/Deutsches Primatenzentrum

Die Anheftung an ACE2 und die Ausnutzung der zellulären Protease TMPRSS2 sind Gemeinsamkeiten von SARS-CoV und SARS-CoV-2. Größere Unterschiede im Mechanismus beim Zelleintritt scheinen bei diesen beiden Viren nicht zu bestehen. Es gibt allerdings Hinweise darauf, dass das SARS-CoV-2 etwas besser an ACE2 binden kann als SARS-CoV. Ob dies die effizientere Ausbreitung des Virus erklärt muss noch untersucht werden.

Sie haben einen Inhibitor der zellulären Serinprotease TMPRSS2 (Camostat Mesilat) analysiert. Wie waren die Auswirkungen?

In Zusammenarbeit mit Kollegen aus Berlin, Hannover und München konnten wir in Zellkulturversuchen zeigen, dass die Hemmung von TMPRSS2 durch Camostat Mesilat die Infektion von menschlichen Lungenzellen durch SARS-CoV-2 verhindert. Genauer wurde beobachtet, dass sowohl der Eintritt von SARS-CoV-2 in Lungenzellen als auch die Virusausbreitung durch Camostat Mesilat deutlich reduziert wurde.

Stellt dieser Inhibitor, der in Japan zur Behandlung von Pankreatitis zugelassen ist, eine therapeutische Option dar?

Ein Vorteil von Camostat Mesilat bei der möglichen Bekämpfung von COVID-19 liegt darin, dass dieser Wirkstoff bereits für den Einsatz im Menschen zugelassen ist, wenn auch nur in Japan. Das bedeutet, dass bereits gesichert wurde, dass dieser Wirkstoff für den Menschen verträglich ist. Dadurch können langwidrige Vorversuche abgekürzt werden, da sie ja bereits stattgefunden haben.

Ob Camostat Mesilat allerdings wirklich eine therapeutische Option bei COVID-19 Patienten darstellt gilt es nun zu klären. Bislang wurde die Wirksamkeit nur in Zellkulturversuchen gezeigt. Ob das Medikament in seiner derzeitigen Form auch in Patienten wirksam ist bzw. überhaupt in ausreichenden Mengen in die Lunge gelangt um wirksam zu sein, ist noch unklar. Dazu sind klinische Studien nötig.

Welche anderen Angriffspunkte könnten für Medikamente genutzt werden?

Antivirale Medikamente haben in der Regel zwei mögliche Ansatzpunkte: Sie können zum einen direkt gegen das Virus gerichtet sein (wie beispielsweise das Medikament Remdesivir) oder aber einen für das Virus lebensnotwendigen zellulären Faktor blockieren (dies wäre bei Camostat Mesilat der Fall). Beide Strategien werden derzeit von vielen Forscherteams verfolgt.

Unabhängig davon werden gegenwärtig große Anstrengungen unternommen, um Impfstoffe gegen das SARS-CoV-2 zu entwickeln. Da diese aber zunächst auf Verträglich- und Wirksamkeit getestet werden müssen, werden Impfstoffe nicht kurzfristig verfügbar sein.

Erste Studien werden mit dem Nukleosidanalogon Remdesivir durchgeführt. Wie bewerten Sie hier die Erfolgsaussichten?

Remdesivir hemmt die SARS-CoV-2 Infektion in Zellkulturen. Es wirkt direkt gegen das Virus, genauer die viralen Proteine, welche für die Vermehrung der viralen Erbinformation verantwortlich sind. Zudem konnte im Rahmen von Studien zur Anwendbarkeit von Remdesivir gegen das Ebola-Virus bereits gezeigt werden, dass dieses Medikament in Menschen sicher ist. Daher scheint Remdesivir ein erfolgsversprechender Kandidat zu sein.

Prof. Dr. Stefan Pöhlmann ist Direktor der Abteilung Infektionsbiologie am Deutschen Primatenzentrum in Göttingen. Zu seinen Forschungsschwerpunkten zählen Virus-Wirtszellinteraktionen, neue Viren und Herpesviren bei Primaten.

Dr. Markus Hoffmann ist Leiter der Arbeitsgruppe “Neue Viren” am Deutschen Primatenzentrum in Göttingen. Seine Forschungsschwerpunkte sind zoonotische Viren, der Viruseintritt in Zellen und virale Anheftungsproteine und ihre Interaktion mit zellulären Faktoren.

  1. Hoffmann M et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 05.03.2020

Bildquelle: © Stefan Pöhlmann, © Stefan Hoffmann/Deutsches Primatenzentrum

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