27. Januar 2018

Nebenwirkungen der Checkpoint-Inhibition: 10 Fragen & Antworten

Immuntherapien, insbesondere Checkpoint-Inhibitoren, ermöglichen es dem körpereigenen Immunsystem gegen Tumorzellen vorzugehen. Erfahren Sie hier, welche Nebenwirkungen bei dieser Behandlungsoption auftreten können. (Lesedauer: 3 Minuten)

Dieser Beitrag beruht auf einem Review im New England Journal of Medicine, das Christoph Renninger, coliquio-Redaktion, für Sie zusammenfasst.1

Checkpoint-Inhibitoren, die sich gegen Proteine wie CTLA-4 (cytotoxic T-Lymphocyte associated Protein 4), PD-1 (programmed cell death 1) oder dessen Liganden PD-L1 richten, können eine Reihe von Nebenwirkungen haben, die mit dem Immunsystem assoziiert sind. Am häufigsten sind der Gastrointestinaltrakt, endokrine Organe, die Haut und die Leber betroffen. Seltener kommt es zu Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem, das Herz-Kreislauf-System, die Lunge, Skelettmuskeln oder zu hämatologischen Nebenwirkungen.

1. Warum kommt es zu immunbezogenen Nebenwirkungen?

Der genaue pathophysiologische Mechanismus hinter den Nebenwirkungen ist noch unbekannt. Experten gehen aber davon aus, dass die immunologische Homöostase beeinträchtigt wird. Etwa durch

  • erhöhte T-Zell-Aktivität gegen Antigene, die in Tumoren und auf gesundem Gewebe vorkommen,
  • erhöhte Level bereits vorhandener Autoantikörper,
  • erhöhte Konzentrationen pro-inflammatorischer Zytokine (z.B. IL-17),
  • verstärkte Reaktion des Komplementsystems nach Bindung an CTLA-4 auf normalem Gewebe.

Die Nebenwirkungen hängen von der Art des Inhibitors ab: Anti-PD-1 greift in späteren Phase der Immunantwort ein als Anti-CTLA-4. Während es bei ersterem häufiger zu Pneumonitis und Thyreoiditis kommt, treten bei letzterem eher Colitis und Hypophysitis auf.

Auf Hypophysenzellen wird CTLA-4 physiologisch exprimiert und stellt daher einen Angriffspunkt für die toxische Wirkung von Anti-CTLA-4-Antikörpern dar. Antikörper gegen PD-1 oder PD-L1 modulieren die humorale Immunantwort und können bereits vorhandene Antikörper gegen Schilddrüsen-Proteine verstärken. PD-1 spielt außerdem eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz.

2. Wann treten immunbezogenene Nebenwirkungen auf?

Üblicherweise treten Nebenwirkungen in den ersten Wochen bis Monaten nach Therapiebeginn auf. Allerdings sind unerwünschte Effekte zu jedem Zeitpunkt möglich, sogar nach Ende der immunonkologischen Behandlung. Kumulative Effekte während eines längeren Therapiezeitraums werden nicht beobachtet. Zur Langzeit-Toxizität über Jahre oder gar Jahrzehnte liegen noch keine Studien vor.

Mehrere Studien konnten zeigen, dass sowohl bei Inhibitoren von PD-1, als auch von CTLA-4 dermatologische Veränderung zu frühen Zeitpunkten auftreten.

3. Warum treten die Nebenwirkungen nur bei manchen Patienten auf?

Genetische Unterschiede können eine Rolle bei der Effektivität und Sicherheit von Immuntherapien spielen. Eine Studie mit über 450 behandelten Melanom-Patienten zeigte jedoch keine Assoziation zwischen dem HLA-A-Status und dem Auftreten von Nebenwirkungen. Genomweite Assoziations-Studien (GWAS) liegen derzeit nicht vor.

Ein weiterer Faktor ist die Zusammensetzung des Mikrobioms. Bestimmte Bakterienarten können die Wirkung der Therapie beeinflussen und Nebenwirkungen möglicherweise durch Probiotika oder Antibiotika reduziert werden. Lesen Sie mehr über eine Science-Studie zur Rolle des Mikrobioms in der Immuntherapie.

4. Stehen Nebenwirkungen und Effektivität der Therapie in Zusammenhang?

Immunbezogene Nebenwirkungen sind ein Zeichen dafür, dass die Checkpoint-Blockade das Immunsystem des Patienten aktiviert hat. Ob dies auch mit der verbesserten Immunantwort auf den Tumor korreliert, ist umstritten.

Manche Studien legen nahe, dass Patienten mit immunbezogenen Nebenwirkungen besser auf die Therapie ansprechen. Beispielsweise konnte eine Assoziation zwischen dem Auftreten von Vitiligo und einem positiven klinischen Ergebnis bei Melanom-Patienten gezeigt werden. Andere Studienergebnisse zeigen keine Unterschiede bei der Effektivität bei Patienten mit und ohne Nebenwirkungen.

5. Wie werden immunbezogene Nebenwirkungen behandelt?

Die Therapie der Nebenwirkungen aufgrund einer exzessiven Immunantwort erfolgt durch ein Absetzen der Checkpoint-Inhibiton oder durch eine Immunsuppression, z.B. durch orale Glukokortikoide. Bei einer Colitis kann auch Infliximab, ein Antikörper gegen Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α), zum Einsatz kommen, welcher bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn verwendet wird.

Behandlungsstrategien sollten interdisziplinär zwischen Onkologen, Inneren Medizinern und Intensivmedizinern erstellt werden, insbesondere auch für seltene, aber lebensbedrohliche Nebenwirkungen, wie Pneumonitis oder Myokarditis.

Mehr zur Immunsuppression, dem weiteren Therapieverlauf und den Umgang mit Risiko-Patienten lesen Sie im zweiten Teil des Beitrags.

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  1. Postow MA et al. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018; 378: 158-168.

Bildquelle: © royalstockphoto-istockphoto.com

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