DOAK: Wie hoch ist das Blutungsrisiko wirklich?
Bei erhöhtem Blutungsrisiko erhalten Menschen mit Vorhofflimmern im Praxisalltag anstelle direkter oraler Antikoagulanzien (DOAK) häufig Thrombozytenaggregationshemmer. Zu Recht oder zu Unrecht? Eine aktuelle Metaanalyse bringt neue Erkenntnisse.1
Lesedauer: ca. 5 Minuten
Autorin: Dr. Brit Neuhaus
Zur Schlaganfallprophylaxe wird bei Menschen mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern (VHF) der Einsatz von DOAK empfohlen. Trotz der geringeren Wirksamkeit erhalten Patientinnen und Patienten mit hohem Blutungsrisiko aber häufig Acetylsalicylsäure. Intrakranielle Blutungen (ICH) sind eine besonders gefürchtete Komplikation der antithrombotischen Therapie und wichtigstes Sicherheitsereignis bei Personen mit VHF und erhöhtem Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Eine aktuelle Metaanalyse untersuchte deshalb, ob die Einnahme von DOAK im Vergleich zur Monotherapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer tatsächlich mit einem erhöhten ICH-Risiko assoziiert ist.1
Das Studiendesign im Überblick
Die Literaturrecherche für die Metaanalyse erfolgte in den Literaturdatenbanken PubMed und Embase (Daten-Cut-off: 07.02.2024). Ausgewählte Studien mussten verschiedene Kriterien erfüllen:
- randomisierte klinische Studie an Erwachsenen (≥ 18 Jahre)
- Einschluss von > 200 Teilnehmenden
- Vergleichsgruppen: DOAK vs. Monotherapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer
- Dokumentation mindestens eines der folgenden Blutungsereignisse: ICH, schwere Blutungen, gastrointestinale Blutungen
- minimales Follow-up: 30 Tage
Insgesamt wurden 9 Studien mit 45.494 Teilnehmenden in die Metaanalyse eingeschlossen, aus denen folgende Daten extrahiert wurden:
- Studiencharakteristika
- demographische Daten (Baseline)
- Beschreibung der Intervention
- Häufigkeit der folgenden Ereignisse: ICH, schwere Blutungen, gastrointestinale Blutungen, tödliche Blutungen, ischämischer Schlaganfall, alle Schlaganfälle, Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität
Teilnehmende der Interventionsgruppe erhielten Apixaban (4 Studien), Dabigatran (2 Studien) bzw. Rivaroxaban (3 Studien). Teilnehmende der Kontrollgruppen erhielten in allen Studien Acetylsalicylsäure.
Primärer Endpunkt waren ICH, sekundäre Endpunkte waren schwere Blutungen, tödliche Blutungen, gastrointestinale Blutungen, ischämischer Schlaganfall und kardiovaskuläre Mortalität. Für alle Outcomes wurde die Odds Ratio sowie das 95 %-Konfidenzintervall ermittelt. Die aus der Heterogenität der Studien resultierende Variabilität wurde mittels I2-Statistik geschätzt. Das mittlere Follow-up betrug 17,2 Monate (Standardabweichung [SD]: 10,8 Monate), Teilnehmende waren im Mittel 67,5 Jahre alt (SD: 4,6 Jahre).
Kein erhöhtes ICH-Risiko – außer bei Rivaroxaban
In 8 der 9 Studien (45.189 Teilnehmende) wurden 233 ICH dokumentiert: 127 in der DOAK-Gruppe und 106 in der Kontrollgruppe. Somit war das Risiko für ICH unter DOAK insgesamt nicht signifikant erhöht (0,55 % vs. 0,48 % über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 17,1 Monaten; Odds Ratio [OR]: 1,15; 95 %-KI: 0,71–1,88). Allerdings verhielten sich die einzelnen Substanzen heterogen (I2: 53,7 %). Eine wirkstoffspezifische Auswertung ergab folgende Schätzwerte für das ICH-Risiko:
- Rivaroxaban: OR: 2,09 (95 %-KI: 1,2–3,64)
- Dabigatran: OR: 1,00 (95 %-KI: 0,61–1,64)
- Apixaban: OR: 0,72 (95 %-KI: 0,44–1,17)
Mehr schwere Blutungen unter DOAK
Schwere Blutungen wurden in allen Studien dokumentiert. Insgesamt kam es zu 951 Ereignissen, 561 in der DOAK-Gruppe und 390 in der Kontrollgruppe, was einem signifikant erhöhten Risiko unter DOAK entspricht (2,41 % vs. 1,76 % über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 15,5 Monaten; OR: 1,39; 95 %-KI: 1,07–1,80). Auch bezüglich des Risikos für schwere Blutungen verhielten sich die DOAK heterogen (I2: 53,7 %). Es wurden folgende Schätzwerte für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt:
- Rivaroxaban: OR: 1,91 (95 %-KI: 1,22–3,00)
- Dabigatran: OR: 1,21 (95 %-KI: 0,86–1,69)
- Apixaban: OR: 1,09 (95 %-KI: 0,73–1,63)
Zwar wurden schwere Blutungen in den einzelnen Studien unterschiedlich definiert, eine Sensitivitätsanalyse, die auf schwere Blutungen gemäß der Definition der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) beschränkt war, lieferte jedoch keine wesentlich anderen Ergebnisse.
Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen
Insgesamt kam es in 7 Studien mit 44.174 Teilnehmenden zu 326 gastrointestinalen (GI) Blutungen, davon 190 in der DOAK-Gruppe, was einem Risiko von 0,84 % vs. 0,63 % nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 16,5 Monaten entspricht (OR: 1,39; 95 %-KI: 1,11–1,73). Auch das allgemeine Blutungsrisiko (7 Studien mit 40.467 Teilnehmenden) war signifikant erhöht (9,7 % vs. 6,7 % über einen medianen Beobachtungszeitraum von 11,4 Monaten; OR: 1,42; 95 %-KI: 1,25–1,62). Hingegen bestand keine signifikante Assoziation zwischen der Einnahme von DOAK und dem Auftreten tödlicher Blutungen (0,28 % vs. 0,24 % über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 14,8 Monaten; OR: 1,00; 95 %-KI: 0,54–1,84).
Signifikant weniger ischämische Schlaganfälle
Eine deutliche Risikoreduktion unter DOAK wurde für ischämische Schlaganfälle beobachtet: Diese traten bei 1.290 Teilnehmenden aller Studien auf, waren jedoch mit einem Anteil von 2,43 % (n = 567) vs. 3,26 % (n = 723) in der DOAK-Gruppe deutlich seltener (mittleres Follow-up: 15,5 Monate).
Kardiovaskuläre Todesfälle wurden in 6 der 9 Studien dokumentiert, hier ergab sich jedoch für die DOAK-Gruppe keine signifikante Risikoreduktion (2,14 % vs. 2,23 % über einen Beobachtungszeitraum von 20,0 Monaten; OR: 0,96; 95 %-KI: 0,84–1,09).
Limitationen der Studie
Die Autorinnen und Autoren heben einige wichtige Limitationen der Metaanalyse hervor:
- Einsatz unterschiedlicher DOAK in den Interventionsgruppen, einheitlicher Einsatz von Acetylsalicylsäure in den Kontrollgruppen
- unterschiedliche Studienpopulationen (z. B. VHF oder Schlaganfall als zugrundeliegende Erkrankung)
- keine einheitliche Definition schwerer Blutungen
- niedrige Ereignisraten für einige Outcomes (z. B. tödliche Blutungen)
Sie betonen in diesem Zusammenhang, dass die Studie zwar auf unterschiedliche Effekte einzelner DOAK hindeute, diese jedoch nicht beweisen könne.
Fazit für die Praxis
Die Metaanalyse unterstützt nach Ansicht der Autorinnen und Autoren die Sicherheit von DOAK, insbesondere Apixaban, im Hinblick auf das Risiko intrakranieller Blutungen und bestärkt damit die aktuellen Leitlinienempfehlungen, die den Einsatz entsprechender Substanzen zur Schlaganfallprävention bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern (VHF) vorsehen.
