23. September 2021

Metastasiertes HER2+-Mammakarzinom

Trastuzumab-Deruxtecan als neuer Standard in der 2. Therapielinie?

Trastuzumab-Deruxtecan verbesserte bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom das progressionsfreie Überleben signifikant im Vergleich zu Trastuzumab-Emtansin mit einer Hazard-Ratio von 0,28. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) ist mit Trastuzumab-Deruxtecan noch nicht erreicht, mit Trastuzumab-Emtansin betrug es 6,8 Monate. 1

Lesedauer: 3 Minuten

Autorin: Dr. Susanne Heinzl

Dies ergab eine Zwischenanalyse der Head-to-Head-Studie DESTINY-Breast03, deren Ergebnisse Prof. Dr. Javier Cortés, Internationales Brustkrebszentrum, Barcelona, im ersten Präsidentensymposium bei der virtuellen wissenschaftlichen Jahrestagung der European Society of Medial Oncology (ESMO) präsentierte 1.  

Unter Trastuzumab-Deruxtecan überlebten von 261 Patientinnen 75,8% 12 Monate ohne Progression, in der Trastuzumab-Emtansin-Gruppe mit 263 Frauen waren es 34,1%. Der p-Wert war mit 7,8 × 10-22 statistisch höchst signifikant.

„Diese Daten unterstützen, dass Trastuzumab-Deruxtecan neuer Standard in der Zweitlinienbehandlung von HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom wird“, so das Fazit von Cortés.

Diskutantin Dr. Shanu Modi, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, bezeichnete die Wirksamkeit als „beispiellos“. Die PFS-Kurven seien absolut verblüffend, sie habe noch nie eine solche Hazard-Ratio bei einer Studie mit HER2-positivem Mammakarzinom gesehen. 

Zwei ADCs im direkten Vergleich

Trastuzumab-Deruxtecan (Enhertu®) ist in der EU seit Januar 2021 als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs zugelassen, die bereits mindestens 2 gegen HER2 gerichtete Vorbehandlungen erhalten haben. Trastuzumab-Deruxtecan ist wie Trastuzumab-Emtansin (Kadcyla®) ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. 

An den Anti-HER2-IgG1-Antikörper Trastuzumab ist über einen abspaltbaren Linker der Topoisomerase-I-Inhibitor Deruxtecan gebunden. Nach der Bindung an HER2 auf der Oberfläche der Tumorzellen kommt es zu einer Internalisierung des Trastuzumab-Deruxtecan-Komplexes und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung in der Zelle verursacht das membrangängige Deruxtecan DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. Deruxtecan, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10-fach wirksamer als der aktive Metabolit von Irinotecan SN-38.

Erstmals wurde in der von Daichii Sankyo und AstraZeneca finanzierten Phase-3-Studie DESTINY-Breast-03-Studie Sicherheit und Wirksamkeit von Trastuzumab-Deruxtecan mit der derzeitigen Standardtherapie beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom direkt verglichen.

Überzeugende Verbesserung des PFS

In die Studie wurden 524 Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom im Durchschnittsalter von 54 Jahren aufgenommen, die mit Trastuzumab und Taxan-haltiger Chemotherapie vorbehandelt worden waren. Randomisiert erhielten 261 Frauen Trastuzumab-Deruxtecan (5,4 mg/kg alle 3 Wochen) über 14,3 Monate im Median und 263 Frauen Trastuzumab-Emtansin (3,6 mg/kg alle 3 Wochen) über 6,9 Monate im Median. 

Stichtag für die Interimsanalyse war der 21. Mai 2021. Am 30. Juli 2021 empfahl das unabhängige Sicherheitskomitee die Entblindung der Studie.

In der Trastuzumab-Deruxtecan-Gruppe wurden die Patientinnen im Median 16,2 Monate, im Vergleichsarm 15,3 Monate nachbeobachtet.

Der primäre Endpunkt PFS wurde, wie oben dargestellt, erreicht. Die Wirkung konnte in allen vordefinierten Subgruppen erreicht werden und war unabhängig von Hormonrezeptor-Status, früherer Pertuzumab-Therapie, viszeraler Erkrankung, Zahl der vorangegangenen Therapien und dem Vorliegen von Hirnmetastasen.

Modi wies in der Diskussion darauf hin, dass Trastuzumab-Deruxtecan bei Patientinnen mit behandelten und stabilen Hirnmetastasen das mediane PFS von 5,7 Monate auf 15 Monate verlängert habe, ein klinisch wichtiger Unterschied der beiden Substanzen.

Die geschätzte 12-Monats-Gesamtüberlebensrate war im Trastuzumab-Deruxtecan-Arm mit 94,1% und im Vergleichsarm mit 85,9% nicht signifikant unterschiedlich. Dies dürfte auf der derzeitigen Unreife der Daten beruhen, so die Vermutung von Cortés. 

Die Gesamtansprechrate war mit 79,7% im Trastuzumab-Deruxtecan-Arm mehr als doppelt so hoch wie im Trastuzumab-Emtansin-Arm mit 34,2% (p<0,0001). Ein komplettes Ansprechen erreichten 16,1 bzw. 8,7% der Patientinnen. 

Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder höher traten bei 51,1% der Frauen unter Trastuzumab-Deruxtecan und bei 48,3% unter Trastuzumab-Emtansin auf. Eine therapiebedingte interstitielle Lungenerkrankung wurde bei 10,5% der Patientinnen unter Trastuzumab-Deruxtecan beobachtet, wobei die meisten (9,7%) vom Schweregrad 1/2 waren. In keinem der beiden Arme wurden therapiebedingte interstitielle Lungenerkrankungen vom Grad 4/5 beobachtet, und es traten keine arzneimittelbedingten Todesfälle auf.

Nach Aussage von Modi erwies sich Trastuzumab-Deruxtecan in dieser Studie als weniger lungentoxisch als in bisherigen Untersuchungen beobachtet. Dies verbessere zwar den Nutzen-Risiko-Quotienten der Substanz, dennoch sei hohe Aufmerksamkeit und frühes Eingreifen bei ihrer Anwendung zur Aufrechterhaltung der Therapiesicherheit wichtig. 

Dieser Beitrag ist im Original auf Medscape.com erschienen.

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