Vielversprechende Ergebnisse mit Trastuzumab-Deruxtecan

Der Einsatz von Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom mit Hirnmetastasen kann das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern, wie eine neue Studie zeigen konnte.

Autor: Christos Evangelou | Redaktion: Benjamin Burgard

Die DESTINY-Breast-12-Studie belegte die Wirksamkeit von Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) bei Patientinnen mit HER2-positivem fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, einschließlich Patientinnen mit Hirnmetastasen. Prof. Dr. Nancy Lin, Dana Farber Cancer Insitute, Boston/USA, präsentierte die primären Ergebnisse der Phase-3b/4-Studie auf dem Jahreskongress 2024 der European Society for Medical Oncology.¹ Gleichzeitig wurden sie in Nature Medicine mit Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, als Erstautorin veröffentlicht.²

Hirnmetastasen sind bei HER2-positivem Mammakarzinom ein großes Problem, sie betreffen etwa die Hälfte der Patientinnen mit metastasierter Erkrankung. Bislang gab es für diese Patientinnen nur begrenzte Therapiemöglichkeiten, und sie haben eine schlechte Prognose.

„Obwohl Tucatinib-basierte Therapien wirksam sein können, betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei Patientinnen mit Hirnmetastasen in der HER2CLIMB-Studie weniger als 8 Monate, es werden also zusätzliche wirksame Behandlungsoptionen benötigt“, sagte Lin.³ In der HER2CLIMB-Studie wurde Tucatinib mit Placebo in Kombination mit Capecitabin und Trastuzumab bei Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs verglichen.

Die multizentrische, offene Phase-3b/4-Studie DESTINY-Breast12⁴ zielte darauf ab, diese wichtige therapeutische Lücke zu schließen.

An der Studie nahmen insgesamt 504 Patientinnen teil, davon 263 in der Kohorte mit Hirnmetastasen und 241 in der Kohorte ohne Hirnmetastasen. Sie erhielten alle 3 Wochen i.v. T-DXd in einer Dosis von 5,4 mg/kg. Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) für die Kohorte mit Hirnmetastasen und die objektive Ansprechrate (ORR) für die Kohorte ohne Hirnmetastasen.

Von den 263 Patientinnen mit Hirnmetastasen wiesen 157 stabile Hirnmetastasen und 106 aktive Hirnmetastasen auf. Von den Patientinnen mit aktiven Hirnmetastasen waren 39 zuvor nicht behandelt worden, 67 waren vorbehandelt, aber die Erkrankung war fortgeschritten.

Die Studie umfasste Patientinnen mit ≤ 2 Vortherapien und einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score von 0 bis 1. Patientinnen, die zuvor eine Tucatinib-basierte Therapie erhalten hatten, waren ausgeschlossen. 62% der Patientinnen hatten eine Hormonrezeptor-positive Erkrankung. und bei der Mehrheit war die Erkrankung messbar.

Diskutantin Dr. Cristina Saura Manich, Universitätsklinik Vall d'Hebron, Barcelona/Spanien, betonte die Bedeutung dieser Studie. „Sie ermöglicht den Zugang zu dem Medikament in Ländern, in denen es noch nicht erstattet wurde, und ermöglicht es Ärzten, Erfahrungen im Umgang mit dieser Substanz im Rahmen klinischer Studien zu sammeln.“ Sie wies auch darauf hin, dass die Studie entscheidende Beweise für eine Patienten-Gruppe mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten lieferte, insbesondere für Frauen mit aktiven Hirnmetastasen.

Lin berichtete vielversprechende Ergebnisse bei Patientinnen mit Hirnmetastasen. Das 12-Monats-PFS betrug 61,6% (95%-Konfidenzintervall [KI] 54,9%–67,6%) nach der Behandlung mit T-DXd mit einem medianen PFS von 17,3 Monaten (95%-KI 13,7–22,1). Dieses Ergebnis war bei Patientinnen mit stabilen und mit aktiven Hirnmetastasen konsistent.

Das 12-Monats-ZNS-PFS betrug insgesamt 58,9% (95%-KI 51,9%–65,3%). Es war ebenfalls bei stabilen und aktiven Hirnmetastasen konsistent.

Besonders bemerkenswert war laut Lin die intrakraniale objektive Ansprechrate. 71,7% der Patientinnen mit messbarer ZNS-Erkrankung zu Beginn der Studie zeigten ein Ansprechen. Von den Patientinnen mit stabilen Hirnmetastasen sprachen 79,2% an, von Patientinnen mit aktiven Hirnmetastasen 62,3%.

„Bei genauerer Betrachtung der Patientinnen mit aktiven Hirnmetastasen betrug die Ansprechrate im Gehirn bei zuvor unbehandelten Frauen 82,6%“, stellte Lin fest.

Bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug die ORR 62,7% (95%-KI 56,5%–68,8%), was laut Lin „mit früheren Phase-3-Studien zu Trastuzumab-Deruxtecan in diesem Umfeld übereinstimmt“.

Bei Beschränkung der Analyse auf Patienten mit messbarer Erkrankung zu Beginn stieg die ORR auf 68,4% (95% KI 62,2%–74,6%).

Das 12-Monats-Gesamtüberlebensrate (OS) war in beiden Kohorten hoch und erreichte 90,3% bei Patientinnen mit Hirnmetastasen und 90,6% bei Patientinnen ohne Hirnmetastasen. Das mediane OS war zum Zeitpunkt der Stichproben-Erhebung nicht erreicht.

Das Sicherheitsprofil von T-DXd stimmte mit früher berichteten Daten überein, es wurden keine neuen Sicherheitssignale gesehen. Nebenwirkungen vom Schweregrad ≥ 3 traten bei etwa der Hälfte der Patienten in beiden Kohorten auf. Ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen war mit 15,2% bei Patientinnen mit Hirnmetastasen und 9,5% bei Patientinnen ohne Hirnmetastasen relativ selten.

Allerdings ist die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bei der Behandlung mit T-DXd ein erhebliches Risiko. Sie trat bei 16% der Patientinnen mit Hirnmetastasen und bei 12,9% ohne Hirnmetastasen auf. Bei Frauen mit Hirnmetastasen gab es 6 Fälle einer ILD vom Schweregrad 5, wovon bei 4 Fällen gleichzeitig opportunistische Infektionen auftraten.

T-DXd zeigte bei dieser Patienten-Gruppe eine vielversprechende Wirksamkeit. Lin betonte jedoch, dass „eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-Pneumonie und eine entsprechende Vorbereitung auf opportunistische Infektionen erforderlich sind, insbesondere bei Patienten mit Hirnmetastasen, die gleichzeitig Steroide einnehmen.“

„Die Ergebnisse von DESTINY-Breast12 unterstützen den Einsatz von T-DXd bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom, unabhängig davon, ob stabile oder aktive Hirnmetastasen vorhanden sind oder nicht“, sagte Lin.

Beim Vergleich der Ergebnisse von DESTINY-Breast12 mit früheren Studien kommentierte Manich: „Die HER2CLIMB-Studie, die zur Zulassung der Dreifach-Kombination aus Tucatinib, Trastuzumab und Capecitabin für diese Indikation führte, ist die einzige randomisierte Studie mit einer signifikanten Anzahl von Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, die statistisch positive und klinisch bedeutsame Ergebnisse berichtet hat.“ Bisher habe es nur begrenzte Belege für die Wirksamkeit von T-DXd in dieser Population gegeben.

Sie schlug aufgrund dieser aktuellen Ergebnisse vor, Therapieempfehlungen entsprechend zu ändern. „Nach der heutigen Präsentation bin ich der Meinung, dass die bevorzugte Option für die Zweitlinien-Behandlung Trastuzumab-Deruxtecan sein sollte, unabhängig davon, ob die Patientin aktive Hirnmetastasen hat oder nicht. Darüber hinaus könnten nach meiner Meinung Tucatinib, Trastuzumab und Capecitabin als Drittlinien-Therapie eine bevorzugte Option sein.“

Manich betonte auch die Bedeutung weiterer Analysen von Real-World-Daten: „Es ist sehr wichtig, Real-World-Daten zu analysieren, um die Wirksamkeit von Tucatinib in diesem Setting nach einer Progression unter Trastuzumab-Deruxtecan kennen zu lernen.“

Dieser Beitrag ist im Original auf Medscape.com erschienen.