02. Dezember 2021

Kritik an Paracetamol in der Schwangerschaft

Eine Expertengruppe forderte in einem Statement die umsichtigere Anwendung von Paracetamol in der Schwangerschaft aufgrund möglicher Entwicklungsstörungen. Die vorgelegten Studiendaten wurden vom European Network of Teratology Information Services stark kritisiert. 1

Lesedauer: 4,5 Minuten

Dieser Beitrag erschien im Original als „Kritik an Paracetamol in der Schwangerschaft“ in der Gelben Liste (18.10.2021). Autorin: Janina Seiffert. Redaktionelle Bearbeitung: Dr. Linda Fischer.

Paracetamol kann laut Empfehlungen der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) sowie der US-amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) im Gegensatz zu Nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) in allen Phasen der Schwangerschaft zur Linderung von leichten bis mäßigen Schmerzen und zur Fiebersenkung angewendet werden. Weltweit wenden schätzungsweise mehr als 50 % der Schwangeren Paracetamol an. Eine Gruppe aus 91 Forschenden, Klinikerinnen und Klinikern und Fachleuten für Gesundheit veröffentlichte ein Konsensus-Papier in ,,Nature Reviews Endocrinology” und fordert den Status des Arzneimittels zu überdenken. Die Fachleute erklären, dass es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für neurologische, reproduktive und urogenitale Störungen bei pränataler Paracetamol-Exposition gebe. Vom ,,European Network of Teratology Information Services (ENTIS)” wurde das Paper aufgrund der schwachen Datenlage stark kritisiert. 

Methodik 

Das Konsensusstatement der Expertengruppe fasst sowohl epidemiologische als auch experimentelle Studien zusammen, die eine Assoziation neurologischer, urogenitaler und reproduktiver Schäden mit der mütterlichen und perinatalen Anwendung von Paracetamol aufzeigten. Eine Gruppe aus 13 Fachleuten durchsuchten die Plattform PubMed nach Studien im Zeitraum zwischen dem 1. Januar 1995 und 25. Oktober 2020. Diese wurden beurteilt und der Entwurf des Statements anschließend von 78 weiteren Fachleuten bewertet. 

Einfluss auf endokrine Signalwege 

Der Mechanismus der analgetischen und antipyretischen Wirkung von Paracetamol ist bisher nicht vollständig geklärt. Der Wirkstoff kann die Plazenta und Blut-Hirn-Schranke überwinden. Es wird vermutet, dass durch metabolische Veränderungen in der Schwangerschaft die Toxizität für Mutter und Fetus erhöht ist. 

Es wird unter anderem von einer Hemmung der Prostaglandin-Signalwege ausgegangen. Prostaglandine spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Keimdrüsen beider Geschlechter sowie des Gehirns. Im dritten Trimenon kann eine Inhibition der Prostaglandin-Effekte durch Paracetamol möglicherweise zu einer Verengung des Ductus arteriosus führen. Eine Folge davon kann der Verlust des Fötus oder lebensbedrohliches Herzversagen des Neugeborenen sein. 

Des Weiteren werden Effekte von Paracetamol auf Serotonin-, Opioid-, Vanilloid- und Cannabinoid-Rezeptoren diskutiert. Experimentelle Studien deuten auf Auswirkungen auf das Hormon- und Immunsystem hin, die zu neuronalen und Fortpflanzungs-Störungen führen könnten. Es werden auf Grundlage experimenteller Studien an Tiermodellen und Zelllinien zudem eine Reduktion der fetalen hämatopoetischen Stammzellen sowie eine veränderte Steroidgenese in der Plazenta diskutiert. 

Urogenitale und Fortpflanzungsstörungen 

In elf Beobachtungs- und sechs Kohorten-Studien wurde der Zusammenhang zwischen pränataler Paracetamol-Exposition und reproduktiven Anomalien an über 13.000 Mutter-Kind-Paaren untersucht. Fünf der Studien wiesen durch ein erhöhtes Risiko für Kryptorchismus (Hodenhochstand) sowie einen verringerten anogenitalen Abstand auf eine Assoziation zu Anomalien des männlichen Urogenital- und Fortpflanzungstrakts hin. Dabei zeigten sich die meisten Assoziationen für Kryptorchismus nach langfristiger Einnahme von mehr als zwei Wochen im späten ersten bis frühen zweiten Trimenon. 

Eine weitere Studie zeigte einen möglichen Zusammenhang zu früher weiblicher Pubertät auf. Vier Studien betrachteten das Hypospadie-Risiko und stellten keine Risikoerhöhung durch pränatale Paracetamol-Exposition fest. 

Neuronale Effekte 

Der Zusammenhang zwischen einer pränatalen Paracetamol-Exposition und Effekten auf die neuronale Entwicklung wurde in 29 Beobachtungs- und 14 Kohorten-Studien bei über 220.000 Mutter-Kind-Paaren untersucht. Es zeigten 26 der Studien eine positive Assoziation mit verschiedenen, klinisch bewerteten und von Eltern berichteten neurologischen Entwicklungsstörungen. Dazu zählten insbesondere die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und damit zusammenhängenden Verhaltensauffälligkeiten, aber auch Autismus-Spektrum-Störungen, verminderter IQ und Sprachverzögerung. 

Die Assoziationen waren insbesondere bei kurzzeitiger Exposition schwach, die Effektgrößen klein. Das höchste Risiko schien im zweiten und dritten Trimenon zu liegen und abhängig von Dosis sowie Expositionsdauer zu sein. 

Forderungen 

Zwar sind sich die Autorinnen und Autoren laut eigener Aussage der Grenzen der epidemiologischen Literaturrecherchen sowie des Mangels an Alternativen für Paracetamol bewusst, vertreten aber die Meinung die Datenlage reiche aus, um in Bezug auf Entwicklungsrisiken durch pränatale Paracetamol-Exposition besorgt zu sein. Aus diesem Grund erheben sie die folgenden Forderungen, bis geeignete, kontrollierte Studien zur hormonellen, epigenetischen und metabolischen Wirkung von Paracetamol vorliegen. 

  • Die Anwendung von Paracetamol soll in der Schwangerschaft nur bei strenger medizinischer Indikation erfolgen. 
  • Schwangere sollen Rücksprache mit ihrem Arzt oder Apotheker halten, wenn sie unsicher sind, ob eine Indikation besteht sowie vor einer Langzeitanwendung von Paracetamol. 
  • Paracetamol soll während der Schwangerschaft in der geringsten wirksamen Dosierung über einen möglichst kurzen Zeitraum angewendet werden. 
  • Das Bewusstsein der Patientinnen für die Risiken soll erhöht werden. 
  • Dazu sollen die Zulassungsbehörden FDA und EMA sowie die Fachgesellschaften die Sicherheitsinformationen zu Paracetamol und gynäkologische und geburtshilfliche Leitlinien aktualisieren. 
  • Es sollen Empfehlungen für die Verwendung in der Schwangerschaft sowie entsprechende Warnhinweise den Produktinformationen beigefügt werden. 
  • Paracetamol soll, wie bereits in einigen Ländern der Fall, nur in Apotheken verkauft werden. 

Kritik aufgrund schwacher Datenlage 

Das ,,European Network of Teratology Information Services (ENTIS)” erklärt in einer Stellungnahme zum genannten Konsensuspapier, dass ENTIS den Standpunkt der Autorinnen und Autoren nicht teile. Die vorgelegten Belege seien schwach, uneinheitlich und zu einem großen Teil sogar fehlerhaft. 

Es seien kausalen Zusammenhänge aus Daten abgeleitet worden, die solche Schlussfolgerungen nicht zulassen. Die aufgetretenen Ereignisse der epidemiologischen Studien basierten häufig auf Berichten von Eltern oder Lehrern. Zudem seien unter anderem die erblichen Aspekte der Neuroentwicklung von ASD und ADHS und die sich daraus ergebenden Confounder nicht berücksichtigt worden. Hinzu käme, dass selbst die genannten Quellen die These des Autoren-Teams nicht immer stützten. 

Ein weiterer Kritikpunkt ist die Nutzung präklinischer Studien zur Entscheidungsfindung. Präklinische Daten könnten einige mechanistische Aspekte einer Hypothese unterstützen, aber nicht zu einer klinischen Empfehlung herangezogen werden, so ENTIS

Die Forderung Paracetamol in der Schwangerschaft nur bei medizinischer Indikation und nur so lange wie nötig zu nutzen, gelte für jedes Arzneimittel auch außerhalb der Schwangerschaft. ENTIS gibt zu bedenken, dass die Verbreitung des Statements Frauen verunsichern und verhindern könne, dass Paracetamol genutzt werde, wenn es nötig sei. Es sei wahrscheinlich, dass dann weniger sichere Alternativen angewendet würden. 

  1. Kritik an Paracetamol in der Schwangerschaft; Gelbe Liste; 18.10.2021.
  2. Bauer, Swan, Kriebel, et al. Paracetamol use during pregnancy — a call for precautionary action. Nat Rev Endocrinol (2021). DOI: 10.1038/s41574-021-00553-7 
  3. ENTISPosition statement on acetaminophen (paracetamol) in pregnancy (03.10.2021) 

Bildquelle: © gettyImages/Revolu7ion93

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