29. November 2018

Interview mit Dr. Jana Liebenthron

„Beratung zu Fertilitätserhalt ist bei Krebspatientinnen obligat“

Durch neue Therapiemöglichkeiten ist die Überlebensrate bei Krebserkrankungen gestiegen, insbesondere auch bei Krankheiten im Kindesalter. Nach der Genesung rücken andere Aspekte in den Vordergrund. Bei vielen Patienten besteht aktuell oder zukünftig ein Kinderwunsch.

Lesedauer: 3 Minuten

Redaktion: Christoph Renninger

Welche Auswirkungen haben Chemo- oder Radiotherapie auf die Fertilität von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen?

Man geht davon aus, dass etwa 80% aller eingesetzten chemotherapeutischen Regime eine negative Auswirkung auf die Fruchtbarkeit haben können. Ob ein chemotherapieinduziertes vorzeitiges Ovarialversagen bei onkologischen und nichtonkologischen Patientinnen dann aber auch schlussendlich hervorgerufen wird, hängt von verschiedenen Faktoren ab:

  • medikamentöses Therapieregime (Dosierung, Applikationsform und Substanz),
  • Dauer der applizierten Therapie,
  • Alter der Patientin zu Behandlungsbeginn,
  • begleitende Therapien (z.B. Bestrahlungstherapie, insbesondere im Bereich des kleinen Beckens, oder chirurgische Eingriffe an den Ovarien)

Die Beratung zu Möglichkeiten des Fertilitätserhaltes durch die Kryokonservierung von Keimzellen, in welcher Form auch immer, muss somit in jedem Fall obligat sein, insbesondere bei Patientinnen mit einem hohen und mittleren Risiko für eine therapieinduzierte vorzeitige permanente Amenorrhö.

Aus der Übersicht zur Risikoeinteilung in der AWMF S2k-Leitlinie Fertilitätserhalt (Abb. 1-3) geht hervor, dass selbst Patientinnen mit einem niedrigen Risiko für ein vorzeitiges Ovarialversagen einer Beratung und entsprechenden Optionen zum Fertilitätserhalt bedürfen. Ein Risiko für ein vorzeitiges Ovarialversagen von ≤20% bedeutet, dass dennoch jede fünfte Frau, die eines der dort aufgeführten therapeutischen Regime erhält, trotzdem Gefahr läuft, ein prämatures Ovarialversagen zu entwickeln – insbesondere, wenn sie sich bereits im fortgeschrittenen reproduktiven Alter von ≥30 Jahre befindet und/oder eine reduzierte Ovarialreserve vor Therapieantritt nachweisbar ist. Die Vorabbestimmung läuft i.d.R. über das Alter, über den antralen Follikelcount im Ultraschall und den AMH- sowie FSH-Werten im Blutserum.

Steht zusätzlich oder alleinig eine Bestrahlungstherapie im Bereich des kleinen Beckens bevor, ist eine Schädigung des Keimzellgewebes nicht geringer zu erwarten als im Vergleich zur Applikation verschiedener Chemotherapeutika. Die Leitlinie beschreibt z.B. auch sehr eindrücklich, dass bereits ab einer Strahlendosis von nur 3 Gray eine erheblich schädigende Wirkung auf die Ovarien zu erwarten ist, was zu einer Reduktion der Ovarialreserve bzw. den darin befindlichen Oozyten führt. Wichtig ist dabei auch, dass die sogenannte effektiv sterilisierende Strahlendosis mit zunehmendem Alter berücksichtigt wird, begründet durch den Verlust der Quantität und Qualität der noch im Ovarialkortex vorhandenen Oozyten.

Bei welchen anderen, nicht-onkologischen Erkrankungen oder deren Therapie ist die Fortpflanzungsfähigkeit ebenfalls beeinträchtigt?

Es gibt immunologische Erkrankungen, wie etwa den systemischen Lupus erythematodes, die durchaus mit keimzellschädigenden Chemotherapeutika behandelt werden. Endometriose kann genauso zu Schädigungen der Ovarien führen und wird auch nicht selten mit einer zunehmend verminderten Oozytenqualität assoziiert bzw. beschrieben. Liegt ein genetischer Defekt im blutbildenden System vor, der z.B. auch verantwortlich für Anämieerkrankungen ist, dann kann eine Knochenmarkstransplantation Heilung oder Linderung versprechen. Dafür erfahren jedoch die Patienten im Vorfeld sogenannte Konditionierungsmaßnahmen, die häufig auch mit Ganzkörperbestrahlungstherapien einhergehen – und damit hochgonadotoxisch sind.

Beim Einsatz von endokrinen Therapien, z.B. bei Hormonrezeptorpositiven Krebserkrankungen, wie Brustkrebs, führt der nicht minder zu bewertende Faktor Zeit ebenfalls zu einer Indikation und Maßnahme zum Fruchtbarkeitserhalt. Durch die nämlich zumeist sehr lange Dauer der Behandlung, i.d.R. 5–10 Jahre, verschiebt sich nicht selten die Erfüllung des Kinderwunsches in eine Lebensphase, in welcher dann bereits eine reduzierte Ovarialreserve vorliegt, festgelegt durch die quantitative Abnahme des Oozytenpools sowie altersabhängige Qualitätseinbußen der noch vorhandenen Oozyten.

Welche Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bestehen für Frauen, Männern und Kindern? Was sind die jeweiligen Vor- und Nachteile?

Das Zeitfenster bis zum Start der onkologischen Therapie spielt in der Wahl des Therapieregimes eine ebenso wichtige Rolle wie das Alter, der allgemeine Gesundheitszustand und die Wahrscheinlichkeit für eine spätere Einschränkung des gonadalen Gewebes durch die geplante Therapie.

  • Die Kryokonservierung von Oozyten stellt zumeist die Methode der ersten Wahl bei postpubertären Frauen dar. Metaphase-II Oozyten werden hierfür mittels des ultraschnellen Einfrierverfahrens (Vitrifikation) kryokonserviert. Allerdings ist hier zu berücksichtigen, dass die postpubertäre Patientin ein tatsächlich dafür noch passendes Zeitfenster bis zum Beginn ihrer gonadotoxischen Therapie haben muss – nämlich 14–16 Tage sowie als weitere Grundvoraussetzung ein gutes zu erwartendes Ansprechverhalten auf eine dafür notwendige Hormonstimulationstherapie.

    Diese kann dann aber mittlerweile, dank moderner Protokolle, zu jedem Zyklustag gestartet werden und im Durchschnitt können 31- bis 35-jährige Patientinnen ca. 13 Oozyten erwarten.

    Betrachtet man sich dazu aktuelle Zahlen in der Literatur, dann zeigen sich für die Vitrifikation Überlebensraten nach Kryokonservierung und Auftauen von 80–95%, klinische Schwangerschaftsraten nach ICSI (intrazytoplasmatischer Spermieninjektion) pro Embryotransfer von im Durchschnitt 30% (10–59%) und eine kumulative Lebendgeburtenrate von im Durchschnitt 33% (6–62 %). Die Erfolgsraten, insbesondere die Lebendgeburtenrate pro Oozyte korrelieren dabei natürlich, wie bereits schon mehrfach erwähnt, streng mit dem Alter.

  • Der mittlerweile kumulative Nachweis der Wiederherstellung der endokrinen Ovarialfunktion und der daraus resultierenden spontanen bzw. nach orthotoper Transplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe und Einsatz unterstützender assistierter reproduktionsmedizinischer Techniken resultierenden Schwangerschaften und Geburten, spricht für diese neuere Methode als etablierte klinische Anwendung – und ist in ihrer Anwendung auch auf dem Vormarsch.

    Sie kann sehr kurzfristig, zumeist binnen 2-4 Tagen, vor einer gonadotoxischen Therapie durchgeführt werden kann und im Vergleich zum Oozytenkryo können in Abhängigkeit des Alters hunderte bis tausende Oozyten in ihrem physiologischen Umfeld kryokonserviert werden.

    Insbesondere bei präpubertären Mädchen, die nicht minder von keimzellschädigenden Behandlungen betroffen sind als adoleszente oder adulte Patientinnen im fertilen Alter und bei denen keine andere nachweislich wirksame Option zum Fertilitätserhalt derzeit verfügbar ist, sollte diese Methode in Erwägung gezogen werden.

    Laut Vorgabe des FertiPROTEKT-Netzwerkes, und dieses bezieht sich mehr oder minder auf die dazu veröffentlichten Edinburgh-Kriterien, sollte die Kryokonservierung des Ovarialgewebes bis zum 35. Lebensjahr erfolgen. Dies basiert auch auf einer Veröffentlichung des Transplantationsregisters von Ovarialgewebe des Netzwerkes aus dem Jahr 2016, das nämlich zeigt, dass nach einer Transplantation von Ovarialgewebe bei Frauen, welche zum Zeitpunkt der Kryokonservierung unter 35 Jahren waren, in bei 33% eine klinische Schwangerschaft eintraf, im Vergleich zu 18% bei Frauen, welche zum Zeitpunkt der Kryokonservierung über 35 Jahren waren.

    Bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Gewebeentnahme über 40 Jahre alt waren, konnte in keinem Fall nach Transplantation eine Schwangerschaft erzielt werden. Nichtsdestotrotz ist jede Patientin immer individuell anhand erhobener Befunde zu betrachten.

  • Bei männlichen Jugendlichen und Erwachsenen, denen durch Behandlungsregime eine Infertilität droht, ist die Kryokonservierung von Spermien vor Einleitung der gonadotoxischen oder operativen Therapie eine etablierte und akzeptierte Standardmethode. Mit diesem Angebot sind für die Patienten keine Risiken verbunden, da das Verfahren zeitnah erfolgen, eine Therapieverzögerung nicht zu erwarten ist.

    Genauso gibt es im Hinblick auf spätere Nachkommen keinen Hinweis, dass die Verwendung dieser Kryodepots negative Auswirkungen auf diese haben. Adoleszente Jungen weisen im Vergleich zu erwachsenen Patienten auch absolut vergleichbare Parameter bei der Kryokonservierung auf – auch unabhängig von der Grunderkrankung.

    Liegt bei den Patienten eine deutlich reduzierte Samenqualität vor, quantitativ und qualitativ, kann die Anlage eines zweiten Depots durchaus aufgrund der einfachen Praktikabilität in Erwägung gezogen werden.

  • Rund 20% der männlichen Patienten weisen jedoch auch eine Azoospermie zum Zeitpunkt der Kryokonservierung auf, oder können aufgrund ihres allgemeinen gesundheitlichen Zustandes keine Spermien gewinnen.

    Für diese Patienten besteht die Möglichkeit einer mikrochirurgischen testikulären Spermienextraktion (TESE). Hierbei werden Spermien aus den entnommenen Hodenkanälchen gewonnen und eingefroren – und dies verläuft zu 60-70% auch erfolgreich und damit fertilitätserhaltend.

  • Beim präpubertären Jungen sind die Möglichkeiten im Moment noch sehr begrenzt. Solange noch keine Spermatogenese im Hoden initiiert ist, können bei diesen zum jetzigen Zeitpunkt ausschließlich spermatogoniale Stammzellen mittels Hodenbiopsie gewonnen und eingefroren werden.

    Die spätere in vitro Generierung von Spermien aus diesen Stammzellen erscheint nach dem heutigen Stand als möglich und stellt auch die potentiell sicherste Methode dar, sprich ohne Kontaminationsrisiko mit malignen Zellen, dennoch können momentan noch keine funktionellen Spermien generiert werden, wodurch dieser Ansatz als experimentell einzustufen ist.

Wie der Stand bei Beratungen und Behandlungen ist und wo Sie weitere Informationen finden können, lesen Sie im zweiten Teil des Interviews.

  1. Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen. AWMF-Registernr. 015/082

Bildquelle: © istock.com/bluecinema

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