22. Oktober 2020

Tamoxifen-Therapie optimieren

CYP2D6 bei Brustkrebs: Testen oder nicht testen?

Es gibt ihn schon lange: den Test auf CYP2D6-Genvarianten vor der Tamoxifen-Behandlung. Doch obwohl er von manchen Experten empfohlen wird, hat er sich bisher in der Klinik nicht durchgesetzt. Warum ist das so? Antworten geben Experten vom Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg.1

Lesedauer: 4 Minuten

Der folgende Beitrag wird vertreten vom Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Redaktion: Dr. Nina Mörsch.

Tamoxifen ist immer noch eine wichtige Säule der Therapie bei Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs, insbesondere vor der Menopause. Tamoxifen wird als “Pro-Drug” eingestuft, weil einige seiner Abbauprodukte wirksamer sind als das Medikament selbst. Als wichtigste wirksame Stoffwechselprodukte von Tamoxifen gelten Endoxifen und 4-Hydroxy-Tamoxifen (4-OH-Tamoxifen). Das CYP2D6-Enzym ist wichtig für den Tamoxifen-Abbau. Weniger aktive Varianten dieses Enzyms führen zu niedrigeren Endoxifen-Spiegeln. Das könnte die antihormonelle Wirkung der Behandlung beeinträchtigen. Die Daten dazu sind allerdings uneinheitlich.

Tamoxifen: Pro-Drug mit komplexem Stoffwechsel

Tamoxifen selbst kann zwar auch an den Östrogenrezeptor alpha binden. Wesentlich besser können das aber einige seiner Metaboliten, allen voran das in großen Mengen vorkommende Endoxifen und das in geringeren Mengen produzierte 4-OH-Tamoxifen.

Unter normalen Bedingungen ist das Cytochrom-P450-Enzym CYP2D6 zentral für die Umwandlung von Tamoxifen in diese wirksamen Stoffwechselprodukte. Das gilt insbesondere für die Umwandlung von Tamoxifen in Endoxifen über die Zwischenstufe N-Desmethyl-Tamoxifen, die der Haupt-Syntheseweg für Endoxifen ist.

Sowohl Endoxifen als auch 4-Hydroxy-Tamoxifen können aber auch noch über andere Stoffwechselwege und mithilfe anderer Enzyme hergestellt werden.

CYP2D6-Stoffwechseltypen

Es gibt verschiedene CYP2D6-Genvarianten, die Enzyme mit unterschiedlicher Aktivität kodieren. Abhängig davon, welche Varianten eine Patientin trägt, wird sie als ultraschnelle, normale (=extensive), intermediäre oder langsame Verstoffwechslerin (auf Englisch “poor metabolizer”) von Tamoxifen eingestuft. Sowohl eine langsamere als auch eine sehr schnelle Verstoffwechslung von Tamoxifen könnte dessen Wirksamkeit und Nebenwirkungen beeinflussen.

Niedrige Endoxifen-Spiegel können die Folge sein.

Studien zeigen, dass es Kombinationen von CYP2D6-Genvarianten gibt, die zu geringen Endoxifen-Spiegeln führen. Das sind insbesondere Kombinationen von “no function”-Genvarianten. Aber auch Kombinationen mit “reduced function”-Varianten können wohl zu solchen Phänotypen führen. Es muss aber noch systematisch untersucht werden, welche Kombinationen sich wie stark auf den Endoxifen-Spiegel auswirken.

Heterogene Studienergebnisse

In manchen Studien wurde eine ungünstigere Prognose von Patientinnen unter Tamoxifen-Therapie berichtet, die in die Gruppe der schlechten Metabolisierer eingeordnet wurden. In anderen Studien wurde dagegen kein Einfluss des CYP2D6-Genotyps auf die Prognose unter Tamoxifen-Therapie gefunden. Mögliche Gründe für diese Unterschiede:

  • abweichendes Studiendesign
  • unterschiedliche Zusammensetzung der Patientinnengruppen und damit einhergehend der CYP2D6-Genotypen
  • unterschiedliche Nachweismethoden
  • Kompensation durch andere Stoffwechselwege

Studien zum Thema waren zudem meist retrospektiv, seltener wurden prospektive Studien retrospektiv auf die Fragestellung hin ausgewertet. Ergebnisse rein prospektiver Studien zum Thema gibt es bisher kaum.

Unterschiedliche Sichtweisen

Die derzeit vorhandenen Studienergebnisse werden von verschiedenen Fachrichtungen bzw. Expertengruppen unterschiedlich interpretiert.

Pharmakologische Sicht: Bei schlechten Metabolisierern ist eine Therapieanpassung nötig. Denkbar wären hier beispielsweise eine Dosiserhöhung des Tamoxifens, die Gabe von zusätzlichem Endoxifen oder die Umstellung der Therapie auf einen Aromatasehemmer, in der Prämenopause kombiniert mit einem GnRH-Analogon.

Ärztliche Sicht: Bisher ist nicht ausreichend durch Studien belegt, dass ein solcher Therapiewechsel den Betroffenen einen Vorteil verschafft. Der Zusammenhang zwischen verschiedenen CYP2D6-Varianten und der Wirkung von Tamoxifen ist noch nicht abschließend untersucht. Daher könnte es nach Einschätzung der Kliniker vorkommen, dass beispielsweise Tamoxifen aufgrund des CYP2D6-Tests einer Patientin nicht gegeben würde, aber wirksamer gewesen wäre als die letztendlich eingesetzte oder gar keine Therapie.

Brauchen schlechte Metabolisiererinnen zusätzlich Endoxifen?

Die Frage, ob Patientinnen, die Tamoxifen schlecht verstoffwechseln, von der Gabe von höher dosiertem Tamoxifen oder zusätzlichem Endoxifen profitieren, ist noch nicht abschließend geklärt.

Einen klinisch validierten Grenzwert für Endoxifen oder einen bestimmten CYP2D6-Status, der eine Wirkung von Tamoxifen bei der betroffenen Patientin sicher ausschließt, gibt es bisher nicht. Der häufig zitierte Grenzwert von 5,97 ng/ml stammt aus einer retrospektiven Studie mit archivierten Blutproben, in der dieser Grenzwert Patientinnen mit guter und schlechter Prognose gut voneinander trennte.

Eine zusätzliche Endoxifen-Gabe – oder eine höhere Tamoxifen-Dosierung, um diese höheren Endoxifen-Spiegel zu erreichen – könnte die Nebenwirkungen der antihormonellen Therapie unnötigerweise verstärken. In ersten Studien zu solchen Strategien zeigten sich allerdings höchstens geringfügig erhöhte Nebenwirkungen.

Laufende Studien

Weltweit laufen einige Studien zum Thema. In einer Studie aus China untersuchen die Forscher beispielsweise, ob man Tamoxifen bei Patientinnen mit geringer CYP2D6-Aktivität durch das verwandte, aber anders verstoffwechselte Toremifen ersetzen kann und sollte. In einer indonesischen Studie wird eine Dosisanpassung von Tamoxifen bei solchen Patientinnen untersucht.

Die Tamendox-Studie ist eine deutsche Machbarkeitsstudie, in der die Therapie auf der Basis der gemessenen Endoxifen-Spiegel durch zusätzliches Endoxifen oder eine höhere Dosis Tamoxifen angepasst wird. Die Studie ist allerdings nicht dazu ausgelegt, Unterschiede in der Prognose durch diese Therapieanpassung aufzudecken und ruht derzeit aufgrund der Corona-Pandemie.

Fazit

Für welche Patientinnen und welche Situationen ein Test zum CYP2D6-Status und/oder eine Untersuchung des Endoxifen-Spiegels Brustkrebspatientinnen einen Vorteil bringt, muss noch systematischer und unter Berücksichtigung aller bekannten Einflussfaktoren überprüft werden. Zentral dabei ist: Patientinnen dürfen keine etablierten, wirksamen Therapien vorenthalten werden.

Wie mit der Problematik in der klinischen Routine umgegangen wird, kann deshalb in Abhängigkeit von der individuellen Situation unterschiedlich sein. Bringen Patientinnen die Sorge zum Ausdruck, ihnen werde der CYP2D6-Test “vorenthalten”, kann ein klärendes Gespräch helfen, das den aktuellen, noch unvollständigen Wissensstand darstellt.

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  • Leitlinien und systematische Übersichtsarbeiten

    Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Version 4.3, 2020,AWMF Registernummer:032-045OL.

    CPIC® Guideline for Tamoxifen based on CYP2D6 genotype (in englischer Sprache). Letztes Update Oktober 2019

    Auswahl neuerer Fachveröffentlichungen zum Thema

    Chan CWH, Law BMH, So WKW, Chow KM, Waye MMY. Pharmacogenomics of breast cancer: highlighting CYP2D6 and tamoxifen. J Cancer Res Clin Oncol. 2020;146(6):1395-1404. doi:10.1007/s00432-020-03206-w

    Drögemöller BI, Wright GEB, Shih J, Monzon JG, Gelmon KA, Ross CJD, Amstutz U, Carleton BC. CYP2D6 as a treatment decision aid for ER-positive non-metastatic breast cancer patients: a systematic review with accompanying clinical practice guidelines. Breast Cancer Res Treat. 2019;173(3):521-532. doi:10.1007/s10549-018-5027-0

    Gaedigk A, Sangkuhl K, Whirl-Carrillo M, Klein T, Leeder JS. Prediction of CYP2D6 phenotype from genotype across world populations [published correction appears in Genet Med. 2016 Nov;18(11):1167]. Genet Med. 2017;19(1):69-76. doi:10.1038/gim.2016.80

    Hwang GS, Bhat R, Crutchley RD, Trivedi MV. Impact of CYP2D6 polymorphisms on endoxifen concentrations and breast cancer outcomes. Pharmacogenomics J. 2018;18(2):201-208. doi:10.1038/tpj.2017.36

    Madlensky L, Natarajan L, Tchu S, Pu M, Mortimer J, Flatt SW, Nikoloff DM, Hillman G, Fontecha MR, Lawrence HJ, et al. Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(5):718-725. doi:10.1038/clpt.2011.32

    Tamura K, Imamura CK, Takano T, Saji S, Yamanaka T, Yonemori K, Takahashi M, Tsurutani J, Nishimura R, Sato K et al. CYP2D6 Genotype-Guided Tamoxifen Dosing in Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer (TARGET-1): A Randomized, Open-Label, Phase II Study. J Clin Oncol. 2020;38(6):558-566. doi:10.1200/JCO.19.01412

    Thorén L, Lindh JD, Ackehed G, Kringen MK, Hall P, Bergh J, Molden E, Margolin S, Eliasson E. Impairment of endoxifen formation in tamoxifen-treated premenopausal breast cancer patients carrying reduced-function CYP2D6 alleles [published online ahead of print, 2020 Jul 26]. Br J Clin Pharmacol. 2020;10.1111/bcp.14500. doi:10.1111/bcp.14500

  1. CYP2D6 bei Brustkrebs: Testen oder nicht testen?; Deutsches Krebsforschungszentrum; 12.10.2020.

Bildquelle: © gettyImages/hidesy

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