15. Dezember 2021

6 spannende Studien vom San Antonio Breast Cancer Symposium

Erfahren Sie hier mehr über einige interessante Studien, die beim San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) vom 7. bis 10. Dezember virtuell und vor Ort vorgestellt worden sind. 1

Lesedauer: 8,5 Minuten

Autorin: Dr. Susanne Heinzl

Darunter sind zwei eher enttäuschende Ergebnisse beim frühen Mammakarzinom: Weder Palbociclib noch Metformin hatten adjuvant einen Nutzen. Beim metastasierten Mammakarzinom zeigten 2 Studien Wege auf, um die Entwicklung einer Resistenz gegen Aromatase-Inhibitoren zu umgehen, nämlich mit Fulvestrant oder mit dem SERD Elacestrant. Eine Studie aus Frankreich belegt, dass Genom-Analysen nur dann zur Therapiesteuerung sinnvoll sind, wenn sie validiert werden, z.B. mit der ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT).

Studien zum frühen Mammakarzinom

  • Die zusätzliche Gabe des CDK-4/6-Inhibitors Palbociclib zur adjuvanten endokrinen Standardtherapie (ET) verbesserte im Vergleich zur alleinigen ET bei Frauen mit frühem Mammakarzinom das invasive Krankheits-freie Überleben (iDFS) nicht. Die parallel zur Präsentation von Prof. Dr. Michael Gnant, Wien, beim SABCS (GS1-07) im Journal of Clinical Oncology veröffentlichen finalen Ergebnisse der Phase-3-Studie PALLAS, bestätigten die enttäuschenden Befunde der 2. Interimsanalyse.

    CDK-4/6-Inhibitoren verlängern bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom in Kombination mit endokriner Therapie progressionsfreies und Gesamt-Überleben. In verschiedenen großen Studien wird daher nun ihre Wirksamkeit bei frühem Mammakarzinom untersucht, z. B. in PALLAS (Palbociclib), monarch E (Abemaciclib), PENELOPE-B (Palbociclib) und NATALEE (Ribociclib).

    In der offenen Phase-3-Studie PALLAS erhielten 5.761 Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem frühem Mammakarzinom randomisiert über 2 Jahre adjuvant Palbociclib plus ET oder ET allein.

    Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten traten bei 253 Patientinnen (8,8%) im Palbociclib-Arm und bei 263 Patientinnen (9,1%) im ET-Arm iDFS-Ereignisse auf. Die 4-Jahres-iDFS-Raten lagen bei 84,2% bzw. 84,5% (Hazard Ratio: 0,96; p = 0,65). Auch bei den sekundären Endpunkten zeigten sich keine Unterschiede.

    Es ergaben sich keine neuen Sicherheitssignale. Aufgrund der unter Palbociclib auftretenden Neutropenien brachen relativ viele Frauen die Studie ab, nur 55,1% durchliefen die gesamten 2 Jahre Behandlungszeit. Nach Aussage von Gnant war dies aber kein Grund für das negative Ergebnis der Studie.

    Während in der PENELOPE-B-Studie mit einjähriger Palbociclib-Behandlung ebenfalls kein Effekt nachweisbar war, verbesserte sich in der monarch-E-Studie mit Abemaciclib über 2 Jahre das iDFS signifikant. Grund könnte nach Meinung von Gnant das Dosierungsschema sein, denn nur in der monarch-E-Studie erhielten die Patientinnen den CDK-4/6-Inhibitor durchgehend, während sie in PENELOPE-B und PALLAS diesen in Zyklen über 3 Wochen mit jeweils einer Woche Pause einnahmen.

    Besonders beim frühen Mammakarzinom könne das eine Rolle spielen, weil es darum gehe, so genannte schlafende Zellen, die aufwachen, durch die Therapie zu erreichen, erläuterte der Wiener Onkologe. „Dies ist derzeit aber Spekulation, wir wissen vielleicht mehr, wenn wir nächstes Jahr die Ergebnisse von NATALEE sehen.“

  • Auch die adjuvante Therapie mit Metformin verbessert bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom (unabhängig vom Östrogen- oder Progesteron-Rezeptorstatus) weder das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) noch das Gesamtüberleben. Dieses Ergebnis der Phase-3-Studie CCTG MA.32 stellte Prof. Dr. Pamela J. Goodwin, Universität von Toronto, vor (GS1-08). Deshalb sollte Metformin nicht zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt werden, so ihre Schlussfolgerung.

    In epidemiologischen und vorklinischen Studien hatten sich für Metformin günstige krebshemmende Effekte gezeigt, wobei diese – so die Vermutung – auf der mit Metformin-Einnahme verbundenen Körpergewichtssenkung oder auf direkt über Mitochondrien vermittelten Wirkungen beruhen.

    In der randomisierten, Placebo-kontrollierten doppelblinden Phase-3-Studie CCTG MA.32 untersuchten die Forscher deshalb den Effekt einer adjuvanten Metformin-Therapie (n = 1.286) über 5 Jahre im Vergleich zu Placebo (n = 1.265) jeweils zusätzlich zu Standardtherapie. In die Studie waren Frauen mit ER/PR-positivem frühem Mammakarzinom nach Operation aufgenommen worden.

    Ereignisse des iDFS wurden bei 18,5% bzw. 18,3% der Patientinnen mit Metformin bzw. Placebo beobachtet. Distante, lokale/regionale und kontralaterale invasive Rezidive sowie neue primäre Krebserkrankungen waren in beiden Gruppen ähnlich häufig. Das Gesamtüberleben unterschied sich in beiden Gruppen ebenfalls nicht.

    Eine exploratorische Analyse bei HER2-positiven Frauen deutete jedoch auf eine positive Wirkung von Metformin hin (iDFS HR: 0,64, p = 0,026, OS HR: 0,53; p = 0,038). Dies galt vor allem für Patienten mit mindestens 1 C-Allel von rs11212617 snp. Nach Aussage von Goodwin sind C-Allele mit der Wirkung von Metformin auf den Glukosestoffwechsel assoziiert. Dieser Zusammenhang solle in weiteren Studien untersucht werden.

Studien zum metastasierten Mammakarzinom

  • Bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom kann bei einer zunehmenden ESR1-Mutation die rechtzeitige Umstellung von Aromatase-Inhibitor/Palbociclib auf Fulvestrant/Palbociclib das progressionsfreie Überleben verdoppeln. Dies ergab die Phase-3-Studie PADA-1, die von Prof. Dr. Francois-Clement Bidard, Institut Curie und Universität Paris-Saclay, vorgestellt wurde (GS3-05).

    PADA-1 ist die erste Studie, die zeigt, dass bei den meisten Patientinnen Resistenz-assoziierte Mutationen im Gen des Östrogenrezeptors (ER) erkannt und gezielt behandelt werden können, bevor der Tumor fortschreitet“, so Bidard. „Die Studie deutet auf einen statistisch und klinisch signifikanten Nutzen hin, wenn Fulvestrant in diesem sehr neuen ‚Window of Opportunity‘ eingesetzt wird.“

    ESR1-Mutationen führen dazu, dass Östrogenrezeptoren unabhängig von Östradiol weiter aktiv sein können und gegen Aromatase-Inhibitoren (AI) resistent sind. Die Mutation wird bei weniger als 5% der Frauen bei einem Rezidiv nachgewiesen, bei Progression nach einer Erstlinientherapie mit Aromatase-Inhibitoren kann sie jedoch bei 30-40% identifiziert werden.

    In der randomisierten PADA-1-Studie erhielten 1.017 Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, AI-sensitivem metastasiertem Brustkrebs in der Erstlinie eine AI-basierte Therapie plus Palbociclib. Regelmäßig wurden sie auf ESR1-Mutationen gescreent.

    In Phase 2 der Studie wurden Patientinnen mit zunehmenden ESR1-Mutationen ohne Progression randomisiert mit AI/Palbociclib (n = 84) oder Fulvestrant/Palbociclib (n = 88) behandelt. Nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten erreichten die Frauen im Fulvestrant-Arm ein progressionsfreies Überleben von 11,9 Monaten, im AI-Arm von 5,7 Monate (HR: 0,63; p = 0,007). Es ergaben sich keine neuen Sicherheitssignale.

  • Noch eine Erfolgsmeldung: Im Vergleich zur Standardtherapie verlängerte der selektive Östrogen-Rezeptor-Degrader (SERD) Elacestrant bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom das progressionsfreie Überleben signifikant von 1,91 auf 2,79 Monate (HR: 0,69; p = 0,0018). Die Befunde der Phase-3-Studie EMERALD weisen zudem darauf hin, dass der Effekt von Elacestrant bei Frauen mit ESR-Mutationen mit einer HR von 0,546 noch ausgeprägter ist (GS2-02).

    Elacestrant ist der „erste orale SERD, der eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Patientinnen mit HR-positivem/HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs in der Zweit- und Drittlinientherapie zeigt“, so Prof. Dr. Aditya Bardia, Direktor Breast Cancer Research, Mass. General Cancer Center, Boston. „Klinisch hat Elacestrant das Potenzial, ein neuer Behandlungsstandard in der Studienpopulation zu werden.”

    In die multizentrische, kontrollierte EMERALD-Studie waren 477 postmenopausale Frauen mit HR+/ HER2- metastasiertem Brustkrebs aufgenommen worden, die 1 oder 2 endokrine Therapielinien und nicht mehr als eine Chemotherapie im metastasierten Setting erhalten hatten. Alle Frauen hatten einen CDK4/6-Inhibitor erhalten.

    Randomisiert erhielten 239 Frauen Elacestrant (400 mg/Tag), 238 Frauen eine Standardtherapie mit Fulvestrant, Anastrozol, Letrozol oder Exemestan bis zur Progression oder bis zum Therapieabbruch. Koprimäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben bei allen Patientinnen und bei Frauen mit ESR1-Mutation.

    Der primäre Endpunkt wurde erreicht. Die Behandlung mit Elacestrant senkte das Risiko für Progression oder Tod bei allen Frauen um 30% (HR: 0,697; p = 0,0018), bei Frauen mit ESR1-Mutation um 45% (HR: 0,546; p = 0,0075). Alle vordefinierten Subgruppen profitierten von Elacestrant.

    Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif, die finalen Ergebnisse werden Ende 2022 oder Anfang 2023 erwartet. Häufigste Nebenwirkung unter Elacestrant war Übelkeit.

  • Die Behandlungsergebnisse bei Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom kann auch ein durch die ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) validiertes Genomprofil verbessern (GS1-10). Prof. Dr. Fabrice André, Gustave Roussy Cancer Campus, Villejuif, Frankreich, schlussfolgerte: „Unsere Studie hat gezeigt, dass eine Genomanalyse das Ergebnis von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs verbessert, wenn sie Veränderungen aufweisen, die als ESCAT I/II klassifiziert sind. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Genomanalysen Teil des Behandlungspfads sein sollten.“

    Wichtig sei jedoch, die Ergebnisse validiert z.B. mit ESCAT zu interpretieren. Ist die Genomveränderung validiert, kann eine gezielte Therapie sinnvoll sein. Bei nicht validierter Genomveränderung ist nach Aussage von André eine gezielte Therapie nicht angezeigt.

    Die französischen Forscher verwendeten die gepoolten Daten der offenen Phase-2-Studien SAFIR-02-BREAST und SAFIR-PI3K. Genom-Veränderungen in den Tumoren wurden nach der ESCAT klassifiziert. Bei Level I ist das entsprechend geänderte Arzneimittel mit einem verbesserten Outcome in klinischen Studien assoziiert, bei Level II ist das geänderte Arzneimittel gegen den Tumor aktiv, das Ausmaß des Nutzens ist jedoch unbekannt.

    In der Untergruppe von 115 Patienten mit ESCAT-I/II-Veränderungen besserte die entsprechend ausgewählte zielgerichtete Therapie das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Erhaltungs-Chemotherapie von 2,8 auf 9,1 Monate im Median (HR: 0,41; p < 0,001). In der Gesamtpopulation aller 238 Patienten mit Genomveränderungen war der Unterschied im PFS zwischen Erhaltungs-Chemotherapie mit im Median 2,9 Monaten und gezielter Therapie mit im Median 5,5 Monaten nicht signifikant (HR: 0,77; p = 0,109).

Sekundäres Uteruskarzinom

  • Ein Gebärmutterkrebs bei Frauen, die mit Tamoxifen behandelt werden, hat weniger PI3K-Signalweg-Mutationen und kann deshalb möglicherweise durch eine Tamoxifen-induzierte PI3-Signalweg-Aktivierung begünstigt werden (GS2-09).

    „Das Modell, das der Entstehung von Sekundärkarzinomen nach einer Chemotherapie zugrunde liegt, geht davon aus, dass die Zellen Treibermutationen erwerben, die zu klonalem Wachstum führen“, so Dr. Kirsten Kübler, Massachusetts General Hospital und Harvard Medical School, Boston. „Unsere Ergebnisse erweitern diese Sichtweise. Sie zeigen, dass ein Medikament einen Signalweg direkt aktivieren kann, anstatt Mutationen auszulösen, die dann den Signalweg aktivieren.“

    Die Forscher führten eine Genom-Sequenzierung an 21 Tamoxifen-assoziierten Uteruskarzinom-Proben durch und verglichen sie mit Genomanalysen von De-novo-Uteruskarzinomen. Die meisten Genomänderungen waren in den beiden Gruppen vergleichbar. Ausnahme war eine signifikant verminderte Häufigkeit von PI3K-Signalweg-Mutationen bei Tamoxifen-assoziierten Tumoren (14% vs. 48%). Das PIK3R1-Gen war bei keinem Tamoxifen-assoziierten Uteruskarzinom mutiert, dagegen bei 31% der De-novo-Tumoren. Dieses Ergebnis wurde mit einem weiteren Versuchsansatz bestätigt.

    Weitere Untersuchungen an Mäusen ergaben eine vermehrte PI3K-Signalweg-Aktivierung durch Tamoxifen. Eine gleichzeitige Gabe des PI3K-Inhibitors Alpelisib reduzierte die Aktivität des PI3K-Signalwegs. Möglicherweise eröffnet dies eine Präventionsstrategie für Frauen mit erhöhtem Risiko für ein Uteruskarzinom, die Tamoxifen einnehmen.

Dieser Beitrag ist im Original auf Medscape.com erschienen.

Bildquelle: © gettyImages/Dusan Stankovic

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