Ipilimumab als neuer Therapiestandard?

Bisher ist beim resezierbaren Melanom im Stadium 3 eine adjuvante Programmed-Cell-Death(PD-1)-Blockade mit Nivolumab der Therapiestandard. Laut den Ergebnissen einer randomisierten Phase 3-Studie scheint eine neoadjuvante Kombinationstherapie aus Ipilimumab und Nivolumab dem bisherigen Therapiestandard überlegen zu sein.^1-4

Autorin: Dr. Susanne Heinzl | Redaktion: Matthias Steigerwald

Chicago – 2 Zyklen einer neoadjuvanten Kombinationstherapie mit Ipilimumab plus Nivolumab führten bei Patienten mit einem resezierbaren Melanom im Stadium 3 im Vergleich zu einer adjuvanten PD1-Blockade mit Nivolumab, dem derzeitigen Therapiestandard, zu einem signifikant besseren ereignisfreien Überleben (EFS). Patienten, die auf die neoadjuvante Therapie nicht ausreichend angesprochen hatten, waren nach der Operation noch adjuvant behandelt worden.

Diese Interimsergebnisse der internationalen, Untersucher-initiierten, randomisierten Phase-3-Studie NADINA, hat Prof. Dr. Christian U. Blank, Universität Regensburg und Niederländisches Krebsinstitut, Amsterdam, bei der Jahrestagung der ASCO am 2. Juni 2024 in Chicago vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert.^1,2,3

„Zusammen mit der SWOG-1801-Studie definiert NADINA die neoadjuvante Immuntherapie als neuen Therapiestandard für das resezierbare Melanom im Stadium 3“, so Blanks Schlussfolgerung.

NADINA ist die erste Phase-3-Studie beim Melanom, in der neoadjuvant Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt wurden und die erste Studie bei einem soliden Tumor, in der eine Checkpoint-Inhibitor-Kombination ohne Chemotherapie untersucht wurde. 

Diskutantin Prof. Dr. Harriet Kluger, Yale Cancer Center, New Haven, sagte: „Die neoadjuvante Therapie mit Response-gesteuerter adjuvanter Therapie wird vermutlich die adjuvante Therapie beim resezierbaren, makroskopischen Melanom im Stadium 3 ersetzen.“ Daten über eine längere Nachbeobachtungszeit und zum Gesamtüberleben würden aber noch benötigt, damit man es als den neuen Standard bezeichnen könnte.

Ihrer Ansicht nach war die Studie gut geplant und konnte für eine Untersucher-initiierte Phase-3-Studie erstaunlich rasch durchgeführt werden. Künftig wünscht sie sich Studien mit einem Kontroll-Arm mit Patienten ohne perioperative systemische Therapie und mit einem Arm, in dem die Patienten präoperativ einen PD1-Inhibitor allein erhalten.

Patienten mit makroskopischem Melanom im Stadium 3 haben trotz adjuvanter Therapie eine schlechte Prognose. Nach der Operation überleben nur 30% der Patienten 5 Jahre ohne Rezidiv, insgesamt leben noch 50%. 

Eine adjuvante Therapie bessert das rezidivfreie Überleben, hat aber bislang keinen Effekt auf das Gesamtüberleben (OS) gezeigt. Daher besteht ein großer Bedarf an neuen Therapieoptionen. Basierend auf den Daten der Phase-2-Studie SWOG-1801, sowie der OpACIN- und der PRADO-Studie wurde die von Bristol-Myers Squibb finanzierte Phase-3-Studie NADINA geplant.

In der multizentrischen internationalen Phase-3-Studie wurden Patienten mit einem resezierbaren Melanom im Stadium 3 mit mindestens einer Lymphknoten-Metastase und maximal 3 In-Transit-Metastasen eingeschlossen, die nicht mit Immuntherapeutika, LAG3-, BRAF- oder MEK-Inhibitoren vorbehandelt waren. 

212 Patienten erhielten neoadjuvant 2 Zyklen Ipilimumab (80 mg) plus Nivolumab (240 mg) alle 3 Wochen, gefolgt von der Lymphknoten-Dissektion und der Resektion der In-Transit-Metastasen. 

Patienten mit starkem pathologischem Ansprechen erhielten keine adjuvante Behandlung. Patienten mit partiellem oder keinem pathologischem Ansprechen wurden bei Nachweis einer BRAF-Mutation adjuvant mit Dabrafenib (2 x täglich 150 mg) plus Trametinib (2 mg/Tag) über 46 Wochen behandelt. Patienten mit BRAF-Wildtyp erhielten adjuvant 11 Zyklen Nivolumab (480 mg alle 4 Wochen). 

211 Patienten in der adjuvanten Vergleichsgruppe unterzogen sich einer Lymphknoten-Dissektion und erhielten anschließend 12 Zyklen adjuvant Nivolumab alle 4 Wochen. 

Die demographischen Parameter der beiden Gruppen waren gut vergleichbar.

Primärer Endpunkt ist das ereignisfreie Überleben (EFS), wichtigster sekundärer Endpunkt das Gesamtüberleben (OS). Weitere sekundäre Endpunkte sind das rezidivfreie und das Fernmetastasen-freie Überleben, das pathologische Ansprechen, Nebenwirkungen und Operationskomplikationen sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität.

Im Februar 2024 empfahl das Daten- und Sicherheitskomitee nach der ersten Zwischenanalyse eine Veröffentlichung der Ergebnisse. Für das EFS wurden diese Daten zur endgültigen Analyse.

Die Daten zum Gesamtüberleben bleiben bis zur festgelegten Abschlussanalyse 3 Jahre nach Aufnahme des letzten Patienten verblindet.

Die NADINA-Studie hatte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,6 Monaten in der Verum- und von 9,9 Monaten in der Vergleichsgruppe ihren primären Endpunkt erreicht: Die neoadjuvante Therapie mit Ipilimumab plus Nivolumab und ggf. anschließender adjuvanter Behandlung führte zum einem 12-Monats EFS von 83,7% im Vergleich zu 57,2% in der Kontroll-Gruppe (HR: 0,32; p < 0,0001).

Der Nutzen zeigte sich in allen vordefinierten Subgruppen und bei Patienten mit und ohne BRAF-Mutation. Auch die 59% der Patienten in der neoadjuvanten Gruppe, die wegen des guten pathologischen Ansprechens keine adjuvante Therapie erhielten, profitierten von der neoadjuvanten Behandlung. Sie erreichten ein 12-Monats-EFS von 95,1%. 

8% der Patienten sprachen partiell pathologisch an, das 12-Monats-EFS betrug 76,1%. Bei den 26,4% der Patienten ohne pathologisches Ansprechen lag das 12-Monats-EFS bei 57,0%. Das pathologische Ansprechen ist also, so Blank, ein exzellenter Marker für das EFS.

Durch die systemische Therapie bedingte Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 waren mit 29,7% in der neoadjuvanten Gruppe häufiger als mit 14,7% in der adjuvanten Gruppe. Es traten keine bislang nicht bekannten Nebenwirkungen auf.

Die Daten zur Lebensqualität waren nach einer Nachbeobachtungszeit von median 39 Wochen in beiden Gruppen ähnlich, sie wurden in einem Poster beim ASCO 2024 vorgestellt ⁴. In beiden Gruppen zeigte sich ein Trend zur Verschlechterung der körperlichen Funktionen und der Schmerzen jeweils beim Erhebungszeitpunkt nach der Operation.

Dieser Artikel erschien im Original auf Medscape.com.