05. März 2021

Interview

Was macht Mutationen bei SARS-CoV-2 zur Herausforderung?

Prof. Dr. Martin Beer, Leiter des Instituts für Virusdiagnostik am Friedrich-Loeffler-Institut, Insel Riems, berichtet über eine aktuelle Studie zur D614G-Mutation, den Herausforderungen der Virusveränderungen und das Risiko künftiger zoonotischer Pandemien.

Lesedauer: 3 Minuten

Redaktion: Christoph Renninger

Ende Februar haben Sie mit internationalen Kollegen ein Paper in Nature über die D614G-Variante von SARS-CoV-2 veröffentlicht.1 Was waren der Grund und das Ziel der Studie?

Prof. Dr. Martin Beer Während der ersten Wochen der SARS-CoV-2-Pandemie hatte sich ein klares Muster ergeben: Eine Mutation im Spikeprotein von 614D zu 614G setzte sich weltweit durch. Dies wurde von mehreren molekularepidemiologisch arbeitenden Gruppen so beobachtet.

In einem Forschungsprojekt mit der Universität Bern (Prof. Dr. Volker Thiel) wollen wir besondere Varianten von SARS-CoV-2 untersuchen. Die Schweizer Arbeitsgruppe ist eine von wenigen, die mit reverser Genetik das Virus an einzelnen Stellen im Labor verändern können, auch wenn der Unterschied nur in einer Aminosäure liegt.

Die Arbeitshypothese war: Wenn sich das Virus mit der Position 614G in der Population so schnell durchsetzt, dann hat es offensichtlich einen Vorteil. Und wir wollten herausfinden, wo dieser Vorteil liegt und ob sich das in einem Tiermodell bestätigen lässt. Eine dritte Arbeitsgruppe am CDC (Centers for Disease Control and Prevention, USA) hat außerdem die Auswirkungen auf die Rezeptorbindung untersucht.

Welche Methoden wurden hierfür verwendet? Warum haben Sie sich für diese entschieden?

Beer Unser Arbeitsmodell war, dass wir die beiden Viren im Tier gegeneinander antreten lassen. Hierfür haben wir zwei Tiermodelle ausgewählt:

  • das Frettchen ist gut geeignet, weil die Virusvermehrung hauptsächlich im Riechepithel in der Nase stattfindet. Das spielt auch bei der Verbreitung von Mensch zu Mensch eine Rolle. In der Regel werden die Tiere nicht krank, aber sie vermehren das Virus und geben es an Kontakttiere ab.
  • Beim Hamster vermehrt sich das Virus stärker und gelangt auch in die tieferen Atemwege.

Die Tiere erhielten ein Gemisch aus jeweils ca. 100.000 infektiösen Viren der Varianten 614D und 614G in die Nase. Nach 24 Stunden wurde ein naives Kontakttier dazugesetzt. Dies wurde sechsmal für solche Zweierpaare wiederholt.

Im Anschluss wurden nasal washings der Tiere mit sehr exakten Methoden, wie Next Generation Sequencing oder Droplet Digital PCR, analysiert, um zu sehen, welches Virus sich durchgesetzt hat.

Was sind die wichtigsten Ergebnisse der Studie?

Beer Das Ergebnis war eindeutig. In allen Übertragungspaaren gewinnt mit einem Anteil von über 90% das 614G-Virus. Damit bestätigt der Versuch offensichtlich auch die Situation beim Menschen. Es wurde auch diskutiert, ob die Ausbreitung der Variante auf reinen Zufällen, sogenannten Founder Effekten beruhtUnsere Studie liefert Daten, die klar für einen tatsächlichen Vorteil der 614G-Variante sprechen und ihre Dominanz daher eher nicht zufällig ist.

Was fanden Ihre Kooperationspartner heraus?

Beer Ich denke, unsere Studie war die bislang umfassendste. Unsere amerikanischen Kollegen konnten Bindungsunterschiede sehen und die Berner Kollegen haben die Virusmutation in sogenannten Liquid Airway-Cultures von verschiedenen Spezies untersucht und haben dort auch Unterschiede gesehen. Außerdem wurde in Bern eine Knock-In-Maus mit humanem ACE2 als zusätzliches Modell verwendet.

Wir haben mit verschiedensten in vitro und in vivo Methoden sehr eindeutige, übereinstimmende Ergebnisse erhalten: SARS-CoV-2 mit 614G, also einem minimalen Unterschied, konnte sich gegen die ursprüngliche Variante 614D durchsetzen. Da freut man sich natürlich, wenn man ein ganz klares, belastbares Ergebnis hat, das auch noch den Hypothesen entspricht.

Inzwischen ist die Viruslinie B.1.1.7, welche sich zunächst im Südosten Englands ausbreitete, auch zunehmend in Deutschland verbreitet. Auch diese Variante, welche mehrere charakteristische Mutationen aufweist, zeigt eine erhöhte Übertragungsrate. Wie schätzen Sie die Variante ein?

Beer Derzeit kann ich das noch nicht, aber demnächst kann ich vermutlich deutlich mehr dazu sagen. Mehrere Arbeitsgruppen arbeiten fieberhaft daran und auch wir werden unser Modell einsetzen. Nach den Erfahrungen mit D614G sind die Kompetitionsversuche im Tiermodell spannend. In Bern werden bei Prof. Charaf Benarava auch wieder Versuche in Mäusemodellen durchgeführt werden.

Bei B.1.1.7 ist es aufgrund der vielen Unterschiede zum Vergleichsvirus etwas einfacher zu bestimmen, welcher Anteil in der Probe von welchem Stamm ist.

Weshalb sind Virusmutationen im Labor eine besondere Herausforderung?

Beer Es ist eine Herausforderung, wenn wir die Stämme in Zellkultur vermehren, dass wir dort die stabilen, korrekten Sequenzen erhalten. Die Zellkulturpassage kann zu unerwünschten Veränderungen führen.

Das heißt, wir geben nur Viren in die Versuche, die wir auch komplett sequenziert haben. Gerade die Furin-Spaltstelle im Spikeprotein geht bei mehreren Passagen häufig verloren und die Viren entsprechen nicht mehr den natürlich vorkommenden.

Im zweiten Teil des Interviews geht Prof.Dr. Beer auf die Faktoren ein, welche das Risiko für zoonotische Pandemien erhöhen, er erklärt, weshalb Influenzaviren ein besonders guter Kandidat hierfür sind und was die Vogelgrippewelle dieses Jahr besonders macht.

  1. Zhou B et al. SARS-CoV-2 spike D614G change enhances replication and transmission. Nature 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03361-1

Bildquelle: © picture alliance / ZB Sascha Steinach

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