02. Dezember 2020

Gerinnungsstörungen & Antikoagulation bei Covid-19

Patienten mit Covid-19 haben ein gesteigertes Risiko für thromboembolische Komplikationen, die vorwiegend das venöse, jedoch auch das arterielle Gefäßsystem betreffen. Hier finden Sie aktuelle Empfehlungen zu Diagnostik, Prophylaxe und Therapie.

Lesedauer: 5 Minuten

Der folgende Beitrag von Prof. Dr. med. Florian Langer stammt aus dem DIVI Jahrbuch 2020/2021“ und erscheint hier in gekürzter Fassung mit freundlicher Genehmigung der Medizinisch Wissenschaftlichen Verlagsgesellschaft (MWV). Redaktion: Marina Urbanietz

Thromboembolieprophylaxe mit niedermolekularem Heparin vor allem bei Intensivpatienten nicht ausreichend wirksam

Insbesondere bei intensivmedizinisch behandelten Patienten müssen thrombotische Verschlüsse der pulmonalen Gefäßstrombahn in der differenzialdiagnostischen Abklärung von pulmonaler Hypertonie und Oxygenierungsstörung berücksichtigt werden. Dabei können sowohl klassische Embolien mit Ursprung aus den tiefen Bein‑/Beckenvenen als auch lokale Mikrothromben als Folge der auf das Interstitium übergreifenden alveolären Entzündung auftreten.

Die bisher verfügbare Literatur legt nahe, dass eine standardmäßige Thromboembolieprophylaxe mit niedermolekularem Heparin vor allem bei Intensivpatienten nicht ausreichend wirksam ist, weshalb an vielen Zentren unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos bereits intermediäre oder sogar therapeutische Dosierungsschemata zur Anwendung kommen.

Komplexe Gerinnungsstörungen wie die septische Koagulopathie oder disseminierte intravasale Gerinnung werden vergleichsweise selten und vorwiegend bei fortgeschrittener Covid-19-Erkrankung beobachtet. Generell ist die gesteigerte Hämostaseaktivierung bei SARS-CoV-2-Infektion mit einer ungünstigen klinischen Gesamtprognose assoziiert.

  • Histopathologische und molekulargenetische Untersuchungen haben gezeigt, dass es sich bei Covid-19 um eine Multiorganerkrankung handelt. Insbesondere sind Endothelzellen von einer Infektion betroffen, die zusammen mit der inflammatorischen Wirtsreaktion (z.B. Infiltration der Intima mit Leukozyten und Freisetzung von Zytokinen/Chemokinen) in einem hochgradig thrombogenen, pro- koagulatorischen Phänotyp der Gefäßwand resultiert (1).

    Neben dieser durch das Virus direkt und indirekt induzierten Gefäßwandalteration spielen auch die anderen beiden Aspekte der Virchow-Trias in der Entstehung von thromboembolischen Ereignissen bei Covid-19 eine wichtige Rolle: Während die mit der Infektion einhergehende Immobilität den venösen Rückstrom des Blutes zum Herzen behindert (Stase), führt die systemische Entzündungsreaktion zu einer massiven Hochregulierung von Gerinnungsfaktoren, die zusammen mit der Freisetzung von Aktivatoren des intrinsischen und extrinsischen Gerinnungsweges eine Hyperkoagulabilität des Blutes bedingt.

    Zudem scheinen lokale Prozesse in der Lunge wie z.B. Schädigung der Alveolen mit Übergreifen der Entzündung auf das Interstitium für die Ausbildung von orthotopen Mikro- und Makrothromben in der pulmonalen Zirkulation von Bedeutung zu sein. Bereits in den ersten publizierten Fallserien zum klinischen Verlauf der SARS-CoV-2-Infektion wurde deutlich, dass erhöhte D-Dimere im Plasma (z.B. > 1 mg/l) zum Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme mit einer ungünstigen Prognose der Patienten assoziiert sind.

    D-Dimere sind spezifische Fibrinspaltprodukte, die durch das Einwirken von Plasmin auf ein kovalent vernetztes Fibrinpolymer entstehen und somit einen Marker der Fibrinolyse darstellen. Im Praxisalltag werden D-Dimere jedoch meist als Indikator einer Gerinnungsaktivierung angesehen, wobei erhöhte Werte wenig spezifisch für eine intravasale Thrombusbildung sind.

    Bei Covid-19 sind erhöhte D-Dimere mit einem komplizierten Verlauf und gesteigerten Mortalitätsrisiko assoziiert.

  • Die venöse Thromboembolie (VTE) umfasst vor allem die tiefe Venenthrombose (TVT) und die Lungenarterienembolie (LAE). Seit den ersten kasuistischen Berichten über das Auftreten von LAEs bei Patienten mit SARS-CoV-2-induzuierter Pneumonie haben verschiedene Fallserien und Beobachtungsstudien aus China, Europa und Nordamerika das VTE-Risiko bei Covid-19 ermittelt. Bei der Interpretation der Daten ist zu berücksichtigen, dass insbesondere in China nicht bei allen hospitalisierten Covid-19-Patienten routinemäßig eine medikamentöse VTE-Prophylaxe, z.B. mit niedermolekularem Heparin (NMH), durchgeführt worden ist.

    Zudem wurden in einigen Berichten nur symptomatische Ereignisse ausgewertet, während in anderen Publikationen bei hospitalisierten Patienten zumindest teilweise eine systematische Untersuchung auf das Vorliegen einer TVT erfolgt ist.

    In einer Auswertung von Middeldorp et al. (2) betrug die kumulative VTE-Inzidenz nach 3 Wochen 59% (95%-Konfidenzintervall [KI]: 42–72%) bei Patienten auf der Intensivstation (ICU) und 9,2% (95% – KI: 2,6–21,0%) bei Patienten auf der Normalstation. Entsprechend war die ICU-Aufnahme ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten einer VTE mit einer hazard ratio (HR) von 8,9.

    Weitere unabhängige VTE-Risikofaktoren waren erhöhte D-Dimere und eine verminderte Lymphozytenzahl. Wichtig ist, dass 186 der 198 analysierten Covid-19-Patienten (94%) eine prophylaktische oder (vorbestehende) therapeutische Antikoagulation erhalten hatten. Unter therapeutischer Antikoagulation wurde keine VTE beobachtet. Auch andere Daten legen nahe, dass eine prophylaktische Antikoagulation zumindest bei ICU-Patienten mit Covid-19 nicht ausreichend wirksam ist: Bei 26 ICU-Patienten aus Frankreich war die TVT-Inzidenz mit 100% (8/8) gegenüber 56% (10/18) signifikant höher, wenn die Patienten eine prophylaktische anstelle einer therapeutischen Antikoagulation erhalten hatten (3). In der Studie von Klok et al. (4) trat über 2 Wochen kumulativ bei 31% (95%-KI: 20–41%) der 184 eingeschlossenen ICU-Patienten trotz standardmäßiger NMH-Prophylaxe ein thromboembolisches Ereignis auf.

    Möglicherweise ist die therapeutisch dosierte Antikoagulation bei mechanisch beatmeten Covid-19-Patienten mit einem verbesserten Gesamtüberleben assoziiert, wobei es sich hierbei um retrospektive, nicht kontrollierte Daten handelt (5).

    Eine standardmäßige VTE-Prophylaxe scheint insbesondere bei intensivmedizinischen Covid-19-Patienten nicht ausreichend wirksam zu sein.

    Nicht abschließen geklärt ist, ob die VTE-Inzidenz bei Covid-19 tatsächlich höher ist als bei anderen vergleichbaren Viruserkrankungen. Dass dies tatsächlich der Fall ist, legen Daten aus Frankreich nahe. Poissy et al. (6) werteten die Akten von 107 ICU-Pa- tienten mit Covid-19 im Vergleich zu 40 ICU-Patienten mit Influenza A-Viruspneumonie und 196 ICU-Patienten, die im vergleichbaren Zeitraum ein Jahr zuvor an der Institution der Autoren behandelt worden waren, aus.

    Danach wurde eine LAE etwa dreimal häufiger bei den Covid-19-Patienten (20,6%) als bei den Patienten mit Influenza A-Viruspneumonie (7,5%) oder den ICU-Patienten ohne Viruspneumonie (6,1%) diagnostiziert. Zumindest gegenüber den Influenza A-Patienten ließ sich dieses Ergebnis nicht durch eine erhöhte Rate an angeforderten CT-Untersuchungen in der Covid-19-Kohorte erklären.

    Verschiedene Studien ergeben zudem Hinweise dafür, dass bei Covid-19-Patienten ein signifikanter Anteil der thromboembolischen Ereignisse bereits vor der Hospitalisierung auftritt. So wurde in einer Analyse aus Mailand in 50% der Fälle eine VTE innerhalb von 24 Stunden nach Krankenhausaufnahme diagnostiziert (7).

    In einer Obduktionsstudie an 12 Patienten fanden Wichmann und Mitarbeiter (8) eine zum Tode führende LAE bei 4 Patienten (33%), von denen 2 außerhalb des Krankenhauses verstorben waren. In einer größeren Fallserie aus 80 obduzierten Covid-19-Patienten wurde bei 33 Patienten (41%) post mortem eine VTE diagnostiziert; bei 8 Patienten war eine massive LAE die unmittelbare Todesursache (9). Zwölf der 33 VTE-Patienten wa- ren außerhalb des Krankenhauses verstorben.

    Bereits bei Krankenhausaufnahme muss an eine LAE als Ursache von Dyspnoe, Hypoxämie oder thorakalen Schmerzen gedacht werden.

  • Während erhöhte D-Dimere einen vergleichsweise häufigen Befund bei Covid-19- Patienten zum Zeitpunkt der Hospitalisierung darstellen, entwickeln nur wenige Patienten über den weiteren Krankheitsverlauf eine komplexe Gerinnungsstörung. In einer Fallserie aus Wuhan (n = 183) wurde bei 15 von 21 verstorbenen Patienten (71,4%) eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) diagnostiziert, während dies bei nur einem der 162 überlebenden Patienten (0,6%) der Fall war (10). Nach den Kriterien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) basiert die Diagnose einer DIC auf den Parametern Thrombozytenzahl, Prothrombinzeit (Quick-Wert), Fibrinogen und Fibrinspaltprodukte (z.B. D-Dimere).

    Zu einem massiven Anstieg der D-Dimere mit Abfall des Plasmafibrinogens auf Werte unterhalb des Referenzbereichs kam es 10–14 Tage nach Krankenhausaufnahme. Unklar ist, welche weiteren potenziellen Ursachen für eine DIC bei den Patienten vorgelegen haben wie z.B. eine bakterielle Superinfektion mit Sepsis oder eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO). Nach den Ergebnissen anderer Studien stellt die DIC keinen charakteristi- schen Befund einer schweren SARS-CoV-2-Infektion dar.

    Vielmehr sind die Veränderungen des Hämostasesystems bei den meisten intensivmedizinisch behandelten Covid-19-Patienten durch eine massive Hyperkoagulabilität mit Hochregulierung von Akute-Phase-Proteinen (z.B. Fibrinogen, Faktor VIII) und Markern der Endothelzellaktivierung (z.B. Von-Willebrand-Faktor) gekennzeichnet. Diese Hyperkoagulabilität lässt sich in viskoelastischen Testverfahren wie der Thrombelastografie (TEG) anschaulich darstellen (11).

    Covid-19 geht in den meisten Fällen mit einer massiven Hyperkoagulabilität einher. Komplexe Gerinnungsstörungen wie z.B. eine DIC sind vergleichsweise selten und in der Regel nicht mit einer relevanten Blutungsneigung verbunden.

    Zur Abgrenzung der bei Covid-19 beobachteten hämostaseologischen Laborverände- rungen von einer klassischen DIC wurden die Begriffe Covid-19-assozioierte Koagulopathie (CAC) und pulmonale intravaskuläre Koagulopathie (PIC) eingeführt. Zwar liegt diesen Begriffen (noch) keine klare Definition zugrunde; sowohl CAC als auch PIC deuten aber darauf hin, dass es sich sehr wahrscheinlich nicht um eine generalisierte intravasale Gerinnungsstörung handelt, sondern dass Veränderungen in der pulmonalen Mikrozirkulation eine entscheidende Rolle spielen.

    Als Folge eines Über- greifens der primär alveolären Entzündungsreaktion auf das gefäßführende Interstitium wurden in den Lungen von verstorbenen Covid-19-Patienten eine Zunahme von extravaskulären Fibrinablagerungen und kapillären Mikrothromben sowie eine massiv gestörte alveoläre Gefäßarchitektur infolge intussuszeptiver Angiogenese beschrieben (12).

  • Patienten mit schwerer Covid-19-Erkrankung, die im Verlauf eine septische Koagulopathie (SIC) entwickeln oder bei stationärer Aufnahme deutlich erhöhte D-Dimere (> 3 mg/l) aufweisen, scheinen von einer prophylaktischen Antikoagulation mit nie- dermolekularem Heparin (NMH) über ≥ 7 Tage hinsichtlich der 28-Tages-Mortalität zu profitieren (13). Im Gegensatz zur DIC basiert die Definition einer SIC auf den Para- metern Thrombozytenzahl, Prothrombinzeit (Quick-Wert) und SOFA-Score.

    Zumindest theoretisch ist die SIC bei Patienten mit Sepsis und Thrombozytopenie im Kon- tinuum der komplexen Gerinnungsstörungen vor der DIC angesiedelt, sodass Strategien, die auf eine Wiederherstellung des antikoagulatorischen Systems abzielen (z.B. Heparine, Antithrombin, lösliches rekombinantes Thrombomodulin), in dieser Phase besonders vielversprechend erscheinen. Allerdings handelt es sich bei den Daten von Tang und Mitarbeitern um eine retrospektive Post-hoc-Analyse, denn im gesamten Patientenkollektiv war die prophylaktische Antikoagulation mit keinem Überlebensvorteil verbunden.

    Zudem ist in Deutschland eine medikamentöse VTE-Prophylaxe bei allen akut erkrankten, hospitalisierten Patienten etablierter Standard. Offene Fragen bezüglich der Antikoagulation bei COVID-19 betreffen u.a. die Indikation zur ambulanten, prästationären VTE-Prophylaxe, die Intensität der prophylaktischen Antikoagulation bei hospitalisierten Patienten und das optimale Vorgehen bei scheinbarer „Heparin-Resistenz“.

    Neben zahlreichen anderen nationalen und internationalen Fachgesellschaften hat auch die Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH e.V.) empirische Empfehlungen zur VTE-Prophylaxe bei Covid-19-Patienten publiziert (14), die im Folgenden zusammengefasst und kommentiert werden sollen.

  • Patienten mit symptomatischer SARS-CoV-2-Infektion, die keiner stationären Aufnahme bedürfen, befinden sich in häuslicher Quarantäne. Es ist davon auszugehen, dass die Mobilität in dieser Situation deutlich reduziert ist. Unter Berücksichtigung des hochgradig inflammatorischen Prozesses ist die Indikation zur medikamentösen VTE-Prophylaxe mit NMH (oder alternativ mit Fondaparinux) fortlaufend zu prüfen und großzügig zu stellen.

    Eine Bestimmung der D-Dimere, sofern organisatorisch umsetzbar, kann sinnvolle Zusatzinformationen liefern, da Werte > 1,5–2,0 mg/l prädiktiv für das Auftreten einer VTE sind. Sofern der Patient keine typischen Beschwerden einer TVT oder LAE aufweist, ist im Falle erhöhter D-Dimere eine bildgebende Diagnostik nicht zwingend erforderlich.

    Aufgrund des signifikant gesteigerten Risikos für einen komplizierten Verlauf sollte jedoch die Indikation zur stationären Aufnahme unabhängig vom Schweregrad der Krankheitssymptomatik geprüft werden.

  • Wie bei anderen akut erkrankten internistischen Patienten sollte die medikamentöse VTE-Prophylaxe bei hospitalisierten Covid-19-Patienten stets in einer für den Hochrisikobereich zugelassenen NMH-Dosierung erfolgen. Im Falle von Kontraindikationen für eine Antikoagulation sind physikalische Maßnahmen (z.B. medizinische Kompressionsstrümpfe oder intermittierende pneumatische Kompression) anzuwenden.

    Bei Vorliegen zusätzlicher VTE-Risikofaktoren (z.B. BMI > 30 kg/m2, stattgehabte VTE, bekannte Thrombophilie, aktive Krebserkrankung), bei intensivmedizinisch behandelten Patienten und/oder bei einem raschen Anstieg der D-Dimere sollte unter Berücksichtigung von Nierenfunktion und Blutungsrisiko eine intensivierte VTE-Prophylaxe erwogen werden (z.B. NMH in intermediärer, halbtherapeutischer Dosierung 1 x täglich oder NMH in prophylaktischer Dosierung 2 x täglich).

    In Abwesenheit einer gesicherten VTE oder ECMO-Behandlung kann eine therapeutisch dosierte Antikoagulation aktuell zwar nicht routinemäßig empfohlen werden; bei klinischem Verdacht auf eine VTE (z.B. akute Zunahme der Dyspnoe, unerklärter Abfall von O2-Sättigung, zunehmende Beinödeme, massiver Anstieg der D-Dimere) sollte die Indikation zur bildgebenden Diagnostik (CTPA, Sonografie) aber großzügig gestellt werden.

    Zudem erscheint die therapeutisch dosierte Antikoagulation in be- sonders schweren Fällen eines Covid-19-assoziierten ARDS als vertretbare Option. Der Nutzen einer fibrinolytischen Therapie mit rt-PA (Alteplase) mit dem Ziel, pulmonale Mikrothromben und alveoläre Fibrinablagerungen aufzulösen, ist unklar (15). Wichtig ist zudem, die medikamentöse VTE-Prophylaxe bei fortbestehender Im- mobilität, hoher entzündlicher Aktivität und/oder zusätzlichen VTE-Risikofaktoren (siehe oben) nach Entlassung aus der stationären Behandlung fortzuführen und diese Empfehlung im Arztbrief entsprechend zu kommunizieren.

  • Bei hospitalisierten Patienten mit gesicherter VTE, insbesondere bei intensivmedizinischen Patienten, ist die therapeutische Antikoagulation mit NMH als Standard anzusehen. Bei hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion sollte unfraktioniertes Heparin (UFH) zur Anwendung kommen.

    Bei massiver Entzündungsreaktion mit Ausbildung einer „Heparin-Resistenz“ unter Therapie mit UFH wird ein zusätzliches Monitoring der Anti-Xa-Aktivität (Zielbereich: 0,3–0,7 IE/ml) empfohlen. Eine weitere Alternative wäre der Einsatz des direkten Thrombininhibitors Argatroban.

    Bei ambulanten Patienten mit gesicherter VTE ist die orale Antikoagulation, einschließlich der Einnahme von direkten oralen Antikoagulantien (DOAKs), eine vertretbare Option. Das Blutungsrisiko und potenzielle pharmakologische Interaktionen mit der Begleitmedikation bei Multimorbidität müssen beachtet werden. Bei VTE sollte die Antikoagulation über 3–6 Monate fortgeführt werden.

Take home messages

  • Erhöhte D-Dimere sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert.
  • Das Risiko für venöse und arterielle Thromboembolien ist signifikant erhöht.
  • Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium können komplexe Koagulopathien (z.B. DIC) auftreten.
  • Die VTE-Prophylaxe sollte mit niedermolekularem Heparin in einer für den Hochrisikobereich zugelassenen Dosierung (oder mit Fondaparinux) erfolgen.
  • Bei zusätzlichen VTE-Risikofaktoren und/oder sehr hohen D-Dimeren ist eine intensivierte Heparin-Prophylaxe gerechtfertigt.
  • Bei Intensivierung der prophylaktischen Antikoagulation muss das Blutungsrisiko berücksichtigt werden.
  • Bei Vorliegen persistierender Risikofaktoren ist eine prolongierte VTE-Prophylaxe sinnvoll.
  • Bei „Heparin-Resistenz“ unter Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin werden ein zusätzliches Monitoring der Anti-Xa-Aktivität oder die Umstellung auf z.B. Argatroban empfohlen.

Mehr zu diesem und anderen Themen aus dem Bereich Intensiv- und Notfallmedizin finden Sie im DIVI Jahrbuch 2020/2021“. Es werden ausgewählte State of the Art-Beiträge und brandaktuelle wissenschaftliche Arbeiten aus der gesamten Intensiv- und Notfallmedizin präsentiert  – kurz, kompakt und auf den Punkt gebracht.

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  1. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood 2020; 135:2033–2040
  2. Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, Foppen M, Vlaar AP, Müller MCA, Bouman CCS, Beenen LFM, Kootte RS, Heijmans J, Smits LP, Bonta PI, van Es N. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost 2020; 18:1995–2002
  3. Llitjos JF, Leclerc M, Chochois C, Monsallier JM, Ramakers M, Auvray M, Merouani K. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost 2020; 18:1743–1746
  4. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, Kaptein FHJ, van Paassen J, Stals MAM, Huisman MV, Endeman H. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020; 191:145–147
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Bildquelle: © GettyImages/CIPhotos

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