06. April 2022

Mögliches Risiko für Missbildungen durch Diabetestherapie bei Vater

Nimmt der Vater während der Spermienentwicklung das Diabetesmedikament Metformin, ist das mit einem erhöhten Risiko für Missbildungen bei Neugeborenen assoziiert. Diesen Zusammenhang ermittelten dänische und britische Forschende bei der Auswertung einer nationalen prospektiven Kohortenstudie, die alle Geburten von 1997 bis 2016 in Dänemark erfasst. Ihre Ergebnisse veröffentlichen sie im Fachjournal „Annals of Internal Medicine“.1

Lesedauer: 4,5 Minuten

Die Forschenden untersuchten Daten aus landesweiten Registern aus Dänemark zu Geburten, Patienten und Verschreibungen, um festzustellen, inwiefern sich die Behandlung mit Insulin, Metformin oder Sulfonylharnstoff bei Vätern vor der Zeugung auf die Risiken für Geburtsfehler bei Kindern auswirkt. Die Babys waren der Studie zufolge einem Diabetesmedikament ausgesetzt, wenn ihrem Vater in den drei Monaten, in denen sich die Spermien entwickelten, mindestens ein Rezept für eines der drei Diabetesmedikamente ausgestellt wurde. Ausgewertet wurden die Geburtsfehler der Babys in Korrelation mit drei Parametern: den verschiedenen Diabetesmedikamenten, den verschiedenen Zeitpunkten der Medikamenteneinnahme und mit nicht-exponierten Geschwistern der Babys.

Die Einnahme von Insulin war nicht mit einem erhöhten Risiko für einen Geburtsfehler verbunden. Die Zahl der Babys, deren Väter Sulfonylharnstoffe einnahmen, war zu gering, um das Risiko für Geburtsfehler mit Sicherheit bestimmen zu können. Für die Einnahme von Metformin während der Spermienentwicklung ermittelten die Forschenden allerdings ein erhöhtes Risiko für Missbildungen, insbesondere für Genitalfehler bei Jungen. Die Einnahme von Metformin vor oder nach der Spermienentwicklung erhöhte das Risiko für Geburtsfehler nicht. Auch bei nicht-exponierten Geschwistern war das Risiko nicht erhöht.

Da es sich bei der Studie um eine reine Assoziationsstudie handelt, bleibt zu klären, welchen Einfluss Metformin mechanistisch auf die Spermienentwicklung nimmt und ob es tatsächlich einen kausalen Zusammenhang gibt. Inwiefern die Ergebnisse der Studie dennoch bereits relevant sein könnten für die therapeutische Beratung von Männern mit Diabetes und Kinderwunsch und welche alternativen Therapien infrage kommen, erläutern Experten in den nachfolgenden Statements.

So beurteilen Experten die Studienergebnisse:

Prof. Dr. Wolfgang Rathmann, Leiter der Arbeitsgruppe Epidemiologie, Deutsches Diabetes-Zentrum – Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (DDZ), fasst die Studienergebnisse wie folgt zusammen und ordnet sie ein:

„In Dänemark gibt es ein nationales Register, in dem alle Schwangerschaften erfasst werden. Zusammen mit Daten aus dem Nationalen Patientenregister und dem Register für Arzneimittelverschreibungen wurde der Zusammenhang von Verordnung von Glukosesenkern mit kindlichen Geburtsfehlern, die im ersten Lebensjahr dokumentiert wurden, untersucht. Geburtsfehler wurden bei 3,3 Prozent (36.585 Kindern) dokumentiert. Bei insgesamt 7069 Fällen lag eine Verordnung von Glukosesenkern bei Vater oder Mutter vor. Die häufigste Verordnung bei den Eltern, die im Durchschnitt 30 bis 33 Jahre alt waren, war Insulin (5298) gefolgt von Metformin (1451) und Sulfonylharnstoffen (647). Eine väterliche Metformintherapie war mit einer erhöhten Chance für schwere Geburtsdefekte assoziiert (Odds Ratio: 1,4; 95 Prozent Konfidenzintervall: 1,08 bis 1,82). Das beobachtete Chancenverhältnis (Odds Ratio) lag bei 1,4, was relevant wäre, wenn der Zusammenhang tatsächlich besteht.“

Studie wirft Fragen auf

Diese Studie werfe jedoch Fragen zur Kausalität, möglichen biologischen Mechanismen und Auswirkungen auf die klinische Versorgung auf, kommentiert Rathmann die Studienergebnisse. So bliebe der Zusammenhang zwischen Metformin und Geburtsfehlern konsistent nach statistischer Adjustierung potenzieller Störfaktoren, nämlich Alter, Ethnizität, Bildung, Einkommen, und Rauchverhalten der Mutter während der Schwangerschaft. Die Autoren führten auch eine ganze Reihe von Sensitivitätsanalysen durch.“

„Ein wesentlicher Schwachpunkt der Studie ist das Fehlen von Daten zur Qualität der Blutglukoseeinstellung sowie des Body-Mass-Index der Studienpopulation,” führt er weiter aus.

So wurde für Sulfonylharnstoffe ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Missbildungen beobachtet, das jedoch statistisch nicht signifikant erhöht war. Dieses Ergebnis lege jedoch nahe, dass die Blutglukosekonzentrationen eine Rolle spielen. Eltern mit Metforminbehandlung waren älter und wiesen einen niedrigeren sozioökonomischen Status auf. Väter mit einer Metforminverordnung erhielten deutlich häufiger Lipidsenker und kardiovaskuläre Therapeutika. Daher läge sehr wahrscheinlich ein ungünstigeres kardiometabolisches Risikofaktorprofil vor und es sei zu vermuten, dass die Väter häufiger adipös waren.

Unklar bleibe auch, ob bei den Schwangeren ein unentdeckter Gestationsdiabetes vorlag, der das Risiko für Geburtsdefekte deutlich erhöht. Daher sind zunächst sorgfältig konzipierte multiethnische prospektive epidemiologische Studien zu den möglichen Folgen einer Metforminbehandlung auf Geburtsfehler erforderlich, um die Ergebnisse zu bestätigen oder zu widerlegen.

Zu früh für Empfehlungen zu Therapieänderungen

„Es ist eindeutig zu früh, anhand einer einzigen Studie eine Änderung der Therapieempfehlungen auszusprechen. Sollten sich die Ergebnisse in mehreren Studien bestätigen, wäre eine Insulinbehandlung eine Alternative. Insulinverordnungen waren nicht mit einem erhöhten Risiko für Missbildungen assoziiert.“

Metformin wirkt sich möglicherweise auf Stammzellen in Hoden aus

„Die Autoren führen eine Reihe von möglichen Mechanismen auf, wie Metformin das Risiko von Missbildungen erhöhen könnte. Diese basieren auf tierexperimentellen Studien, bei den unter anderem Veränderungen von Stammzellen in Hoden von Ratten beobachtet wurde 2. Eine Übertragbarkeit auf den Menschen müsste untersucht werden.“

Berücksichtigung bei Familienplanung überlegenswert

Auch Prof. Dr. Andreas Pfeiffer, Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselmedizin, Charité Universitätsmedizin Berlin, sieht angesichts der Studienergebnisse Anlass für weitere Studien. Außerdem sollten diese Daten aus seiner Sicht bei der Familienplanung durchaus berücksichtigt werden, insbesondere wenn sie in anderen Registern bestätigt würden.

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  1. Schmidt C et al. (2020): Prävalenz und Inzidenz des dokumentierten Diabetes mellitus – Referenzauswertung für die Diabetes-Surveillance auf Basis von Daten aller gesetzlich Krankenversicherten. Bundesgesundheitsblatt. DOI: 10.1007/s00103-019-03068-9.
  2. Ghasemnejad-Berenji M et al. (2018): Effect of metformin on germ cell-specific apoptosis, oxidative stress and epi-didymal sperm quality after testicular torsion/detorsion in rats. Andrologia. DOI: 10.1111/and.12846.
  3. Primärquelle: Wensink MJ et al. (2022): Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring – A Nationwide Cohort Study. Annals of Internal Medicine. DOI:10.7326/M21-4389.
  4. Mögliches Risiko für Missbildungen durch Diabetestherapie bei Vater; science media center; 04.04.2022.

Bildquelle: 178127138 © Bang Oland, Dreamstime.com

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