08. März 2019

Humanes Papillomavirus (HPV): Diagnostik und Therapie im Überblick

Genitalwarzen bei einem 15-jährigen Mädchen.

Dieser Beitrag erscheint hier mit freundlicher Genehmigung von Deximed, der neuen Medizin-Enzyklopädie im Internet.

Definition: Eine Gruppe von doppelsträngigen DNA-Viren, die die Haut oder Schleimhaut des Menschen infizieren. Verursacht genitale Warzen und intraepitheliale Läsionen v. a. am Zervix.

Häufigkeit: Ist die häufigste sexuell übertragene Infektion, mit einer Lebenszeitprävalenz von bis zu 79 %. Genitalwarzen treten bei ca. 1 % aller sexuell aktiven Personen auf.

Symptome: Die Erkrankung kann sich in Form von Genitalwarzen oder als niedrig- bzw. hochgradige intraepitheliale Neoplasien manifestieren.

Befunde: Evtl. genitale Warzen.

Diagnostik: Die Erkrankung kann mittels HPV-Tests nachgewiesen werden.

Therapie: Eine spezifische Therapie gegen HPV gibt es nicht. Die STIKO empfiehlt seit 2007 die Impfung gegen HPV.

  • Definition

    • Die humanen Papillomaviren (HPV) sind eine Gruppe von mehr als 100 DNA-Viren, die menschliche Epithelzellen infizieren. 1
    • Etwa 40 davon verursachen Geschlechtskrankheiten; 15 sind Hochrisiko-Typen, die intraepitheliale Läsionen v. a. am Zervix verursachen können. 2

    Häufigkeit

    Prävalenz von HPV

    • Die höchste Prävalenz besteht bei Frauen Anfang 20. 3
    • Nach diesem Alter sinkt die Prävalenz.
    • Ein weiteren Erkrankungsgipfel beobachtet man bei Frauen um die 60 Jahre.
    HPV ist die häufigste sexuell übertragbare Infektion bei Frauen und Männern.
    • Eine Studie hat ergeben, dass bis zu 79 % der sexuell aktiven Frauen im Laufe ihres Lebens eine genitale HPV-Infektion erwerben, bei den meisten ist die Infektion jedoch temporär und asymptomatisch. 4
    • Untersuchungen zu 26-jährigen Frauen in Deutschland erbrachten Hochrisiko-HPV bei 23 %, HPV 16 oder 18 bei 9,7 %, Niedrigrisiko-HPV-Typen bei 8,5 % und HPV 6 oder 11 bei 2,5 %. Bei 30- bis 39-jährigen Frauen war die Prävalenz bereits deutlich niedriger mit 6,2 % für alle Hochrisiko-HPV und 2,6 % für HPV 16 oder 18 sowie 1,7 % für Niedrigrisiko-Typen. 5
    • In mehreren deutschen Studien lag die Prävalenz für Hochrisiko-HPV bei Frauen nach dem 35. Lebensjahr bei 4–6 %. HPV 16 ist der häufigste Hochrisiko-HPV-Typ und konnte bei 26,8 % aller Hochrisiko-HPV-positiven Frauen nachgewiesen werden, gefolgt von HPV 31 (10,9 %). HPV 18 fand sich in der gleichen Untersuchung nur bei 7,7 %. 5  
    • Bei Männern variiert die HPV-Prävalenz stark zwischen einzelnen Gruppen, Studien und Ländern. Sie betrug in verschiedenen Studien zwischen 1,3 % und 65 %. 5

    Genitalwarzen

    • Die Prävalenz beträgt etwa 1 % aller sexuell aktiven Personen. 6
    • 1 von 10 Frauen hat Genitalwarzen vor ihrem 45. Lebensjahr. 7
    • Das Risiko, an Genitalwarzen bis zum 27. Lebensjahr zu erkranken, lag in einer Studie in Deutschland bei 4,7 %. 5

    Zervixkarzinom

    • Weltweit ist das Zervixkarzinom das dritthäufigste Karzinom bei Frauen. 8
    • Es erkranken weltweit jährlich 530.000 Frauen, in Deutschland 4.800 Frauen an Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom). 5
    • Die Zahl der jährlichen Todesfälle in Europa, die auf diesen malignen Tumor zurückzuführen sind, beträgt 15.000, weltweit etwa 275.000. 5
    • Mehr als 95 % aller Zervixkarzinome sind HPV-positiv, wobei weltweit HPV 16 in 50–60 % und HPV 18 in 10–20 % der Karzinome nachweisbar sind. 5

    Impfung

    • Die HPV-Impfqoute in Deutschland lag im Vergleich zu anderen Ländern wie Australien und Großbritannien mit 39 % sehr niedrig (Stand 2011). 5 
    • Neuere Daten aus der KiGGS-Studie zeigen: Die HPV-Impfquote beträgt mittlerweile 52,6 % für mindestens eine Impfung und 39,5 % für 3 Impfdosen. 9 
    • In Deutschland ist eine Abnahme der Inzidenz anogenitaler Warzen bei 15- bis 19-jährigen Frauen von 316/100.000 (2007) auf 242/100.000 (2008) zu beobachten. Dies entspricht einem Rückgang von 23 % nach der Impfung. 5 

    Ätiologie und Pathogenese

    • Das HPV ist ein doppelsträngiges DNA-Virus, das Infektionen der Haut oder der Schleimhäute verursacht.
    • Papillomviren sind kleine Viren, deren etwa 8.000 Basenpaare großes Genom in einem ikosaedrischen, etwa 55 nm großen Kapsid verpackt ist. Das Kapsid besteht aus nur 2 viralen Proteinen, L1 (late protein 1) und L2. Das L1 bestimmt den Kapsidaufbau und ist maßgeblich für die Immunogenität der verschiedenen HPV-Typen verantwortlich. 5 
    • Es gibt mehr als 100 Arten von HPV.
    • Humane Papillomviren infizieren ausschließlich das Plattenepithel der Haut oder der Schleimhäute. 
    • Neben dem Menschen sind auch bei vielen anderen Säugetieren und einigen Vogelarten Papillomviren gefunden worden. 5   
    • Die verschiedenen HPV-Typen neigen zur Infektion verschiedener Körperoberflächen.
    • Haut
    • Warzen: besonders an den Händen und Füßen
    • Warzen insbesondere an Händen und Füßen werden u. a. von den HPV-Typen 1–4, 7 und 10 verursacht. 
    • Haut- und Schleimhaut anogenital
    • in Form von Genitalwarzen (Condylomata acuminata) oder intraepithelialen Läsionen und/oder Karzinomen
    • Kommen an Vagina, Vulva, Zervix, Anus oder Penis vor.
    • 90 % aller Genitalwarzen werden von den HPV-Typen 6 und 11 verursacht. 5,10
    • andere Schleimhäute, u. a. in der Mundhöhle und den Atemwegen
    • Man unterscheidet zwischen Niedrig- und Hochrisiko-Typen des Virus.
    • Niedrigrisiko: verursacht niedriggradige Zellveränderungen, z. B. Warzen
    • Hochrisiko: verbunden mit niedrig- und hochgradigen intraepithelialen Dysplasien und Karzinomen
    • Eine Person kann gleichzeitig und mehrmals im Leben mit vielen Arten von HPV infiziert werden. 9
    • Die meisten HPV-Infektionen sind von kurzer Dauer und heilen spontan innerhalb von 6 Monaten (55 %)11 bis 24 Monaten (91 %) aus. 12
    • Da das HPV das Epithel lokal infiziert, wird das Virus dem Immunsystem nur wenig ausgesetzt 13, und eine Antikörperbildung findet nur geringfügig bis gar nicht statt.
    • Verlust der Immunkontrolle durch Immunsuppression, sei es als therapeutische Maßnahme infolge einer Organtransplantation oder im Rahmen einer HIV-Infektion, führt zu deutlich erhöhten HPV-Prävalenzen und einem erhöhten Risiko einer HPV-assoziierten Krebsentstehung. 5
    • Eine persistierende Infektion mit Hochrisiko-HPV-Typen kann intraepitheliale Läsionen verursachen, die unbehandelt zur Entwicklung von Karzinomen im unteren Genitalbereich 14-15 im Analbereich 16 oder im Oropharynx 17 führen können.
    • Eine HPV-Infektion ist die einzige bekannte Ursache für Zervixkarzinome. 8

    Übertragung

    • Das HPV wird durch Kontakt mit infizierter Genital- oder Schleimhaut übertragen.
    • HPV werden durch direkten Kontakt übertragen. Da sie aber resistent gegen Austrocknung sind, könnten auch Schmierinfektionen über kontaminierte Oberflächen vorkommen. 5
    • Der Genitalkontakt ist für eine Ansteckung mit HPV der größte Risikofaktor.
    • Genitalwarzen
    • Sind aufgrund der großen Virusmenge besonders infektiös; bis zu 65 % der sexuellen Kontakte führen zu einer Infektion. 18
    • Die Inkubationszeit beträgt zwischen 3 Wochen und 8 Monaten, im Durchschnitt 2,9 Monate. 19
    • Orale Infektionen mit genitalen HPV
    • Kommen vor, das Risiko einer Krankheitsübertragung ist jedoch geringer. 19
    • Eine Studie hat ergeben, dass die meisten Neuinfektionen mit HPV im Rachen spontan innerhalb 1 Jahres ausheilen. 20

    Begünstigende Faktoren

    • Genitaler Kontakt, das Risiko erhöht sich mit der Anzahl der Sexualpartner. 21
    • Der Schutzeffekt durch Verwendung von Kondomen wird mit nur 70 % veranschlagt, da es dennoch zu einem gewissen Kontakt mit genitaler Haut kommt. 21
    • Weitere Risikofaktoren sind ein früher Beginn sexueller Aktivitäten und nachgewiesene sexuell übertragene Infektionen. 22
    • Eine Kohortenstudie ergab ein erhöhtes Risiko für präkanzeröse Veränderungen (CIN3+) bei wiederholten Infektionen mit Chlamydia trachomatis. 23
    • Rauchen ist mit einem erhöhten Vorkommen von HPV-Infektionen sowie mit persistierenden HPV-Infektionen assoziiert. 24
    • Bei HIV-Positiven besteht ein erhöhtes Risiko, an einer HPV-Infektion und einem HPV-induzierten Karzinom zu erkranken. 25
    • Eine Ansteckung mit mehreren HPV-Typen führt zu einem erhöhten Risiko einer persistierenden Infektion und folglich der Entwicklung von Zellveränderungen. 10
    • Die Zirkumzision des Mannes wurde als protektiver Faktor identifiziert. 26

    • Eine HPV-Infektion kann latent, subklinisch oder klinisch verlaufen.
    • Es kann sich um eine Infektion mit niedriger Viruslast und ohne klinische Manifestation oder um eine Infektion mit hoher Viruslast und klinischer Manifestation handeln. 27
    • Die Erkrankung kann sich in Form von Genitalwarzen (Condylomata acuminata) oder als niedrig- bzw. hochgradige intraepitheliale Läsionen (IN) manifestieren.
    • Bei bis zu 90 % aller Personen, die sich mit einem Hoch- oder Niedrigrisiko-HPV infizieren, heilt die Infektion innerhalb von 2 Jahren aus. 12
    • Die mediane Heilungsdauer im Anschluss an die Behandlung beträgt bei genitalen Warzen ca. 6 Monate. 18
    • Bei Frauen heilen bis zu 30 % aller Genitalwarzen innerhalb von 4 Monaten spontan aus. 28
    • Bei der kleinen Minderheit, bei der eine Hochrisiko-HPV-Infektion nicht ausheilt, besteht die Gefahr der malignen Entartung. 27
    • Zeitraum zwischen Ansteckung und Malignität
    • Wird auf 10–20 Jahre geschätzt. 29
    • Daher sind Tests auf persistierende HPV-Infektionen im Alter zwischen 30 und 40 Jahren am nützlichsten. 3

    • Infektionen mit Hochrisiko-HPV-Typen halten länger an als jene mit niedrigem Risiko und können zu zervikalen Dysplasien und letztlich Zervixkarzinomen führen. 19

    • CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) ist die Abkürzung für zervikale intraepitheliale Neoplasie. Sie ist eine oberflächliche Neubildung des Plattenepithels innerhalb des Gebärmutterhalsgewebes mit Zelldysplasie, die durch das humane Papillomvirus (HPV) verursacht wird.
    • Die Einteilung erfolgt in 3 Grade:
    • CIN 1 = leichte Dysplasie
    • CIN 2 = mittelschwere Dysplasie
    • CIN 3 = schwere Dysplasie und Carcinoma in situ. 5
    • HPV ist die einzige bekannte Ursache von Zervixkarzinomen.
    • Typ 16 verursacht 50 % aller Zervixkarzinome, meist Plattenepithelkarzinome, Typ 18 ist für weitere 20 %, meist Adenokarzinome verantwortlich. 30
    • Die Typen 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59 können ebenfalls Zervixkarzinome verursachen. 31
    • Infektionen mit mehreren Hochrisiko-Typen scheinen in der zervikalen Karzinogenese synergistisch zu wirken. 10
    • Eine zervikale intraepitheliale Neoplasie vom Schweregrad 1 (CIN 1) weist auf eine aktive HPV-Infektion hin.
    • CIN 2 gilt als hochgradige Läsion, bildet sich jedoch in 40 % aller Fälle spontan zurück. 32
    • Bei CIN 3 besteht die geringste Chance einer Rückbildung. 3

    Andere Karzinomarten

    • Beratung am Nationalen Referenzzentrum für Papillom- und Polyomaviren der Uniklinik Köln
    • In Deutschland ist die Früherkennungsuntersuchung des Zervixkarzinoms im GKV-System gesetzlich geregelt. Teilnahmeberechtigt sind Frauen ab dem 20. Lebensjahr 33 ohne Altersbegrenzung. 5 
    • HPV kann durch HPV-DNA- oder HPV-mRNA-Tests an Abstrichmaterial aus der Zervix/Vagina nachgewiesen werden.
    • Für den HPV-Test können die Proben verwendet werden, die für die flüssigkeitsbasierte Zytologie entnommen wurden (sog. Reflextest), oder es wird dafür eine separate Probe in Ergänzung zum konventionellen Pap-Abstrich entnommen.
    • Mit dem HPV-DNA-Test wird das Vorhandensein des Virus nachgewiesen.
    • Der HPV-mRNA-Test bestätigt die onkogene Aktivität.
    • HPV-Tests auf HPV 16 und 18  im Urin bieten eine Sensitivität von 73 % und eine Spezifität von 98 %; die besten Testergebnisse werden mit Erststrahlurin erzielt. 34
    • Kommt als Alternative infrage, falls eine gynäkologische Untersuchung schwierig durchzuführen ist.
    • Die Sensitivität der PCR ist sehr hoch. 5 Ein HPV-Test hat eine 23–27 % höhere Sensitivität hinsichtlich Vorstufen des Zervixkarzinoms als eine Zellprobe.
    • Tests auf HPV-Niedrig-Risiko-Typen, die kein Zervixkarzinom verursachen, sind von geringem Nutzen; deshalb werden nur DNA-Tests verwendet, die Hochrisiko-Typen nachweisen.
    • Eine HPV-Testung zur Entscheidungsfindung vor einer Impfung wird gegenwärtig aufgrund mangelnder praktischer Konsequenzen nicht empfohlen. 5
    • Der HPV-Test ist sinnvoll zur weiteren Abklärung auffälliger Pap-Abstriche. 33
    • Deutsche Krankenversicherungen übernehmen in der Regel die Kosten bei Pap III, Pap IIId, Pap IVa, Pap IVb oder Pap V sowie bei Auffälligkeiten bei der Koloskopie oder zum Follow-up nach Konisation.
    • Der Einsatz des HPV-Tests im Rahmen des Screenings bei Frauen ab 30 Jahren wird diskutiert, ist aber derzeit nicht als Kassenleistung möglich (Stand 2018).
    • Näheres dazu finden Sie im Artikel Zervix-Präkanzerosen.
    • Die Kolposkopie mit histologischer Abklärung (Differenzialkolposkopie) ist der internationale Goldstandard im Rahmen der minimal invasiven Diagnostik bei auffälligen Vorsorgebefunden. 5
    • HPV-Tests bei Männern
    • HPV-Tests können auch bei Männern durchgeführt werden. Die Frage ist jedoch die Konsequenz aus einem positiven Testergebnis. 35
    • Derzeit werden bei Männern keine Routine-Screenings auf HPV-assoziierte Karzinome durchgeführt. Bei Männern, die Sex mit Männern haben, kann es jedoch sinnvoll sein, als Screeningmaßnahme anoskopisch auf Analkarzinome zu untersuchen, insbesondere wenn sie HIV-positiv sind.
    • Eine Analzytologie scheint den Grad der Neoplasie zu unterschätzen. 36-37

  • Leitlinien: HPV-assoziierter Neoplasien5 und Zervixkarzinom 38

    HPV-assoziierte Neoplasien 5

    • Eine HPV-spezifische, antivirale Therapie steht nicht zur Verfügung.
    • Behandlungsmöglichkeiten bei Genitalwarzen sind:
    • Selbsttherapie mit Podophyllotoxin Creme/Lösung oder Imiquimod 5 % Creme 
    • ärztlich verabreichte Therapie: Chirurgie (Kurettage, Scherenschlag) oder Elektrokauterisierung, CO2-Laser, Kryotherapie

    HPV-Infektion/Zervix-Präkanzerosen 38

    • CIN 1
    • Bei histopathologisch gesicherter CIN 1 soll abgewartet und die Patientin nach 6 Monaten wieder evaluiert werden.
    • Eine histopathologische Evaluierung des Endozervikalkanals soll erfolgen, wenn
    • eine CIN 1 mit einer Pap-Gruppe ≥ IVa assoziiert ist – und –
    • die Läsion kolposkopisch nicht adäquat beurteilbar ist und sich in die Endozervix ausdehnt.
    • CIN 2
    • Ist bei histopathologisch gesicherter CIN 2 durch komplettes Einsehen der Plattenepithel-/Zylinderepithelgrenze die gesamte Läsion beurteilbar, soll abgewartet und die Patientin nach 6 Monaten wieder untersucht werden.
    • Eine histopathologische Evaluierung des Endozervikalkanals soll erfolgen, wenn
    • die Plattenepithel-/Zylinderepithelgrenze bei histopathologisch gesicherter CIN 2 nicht komplett einsehbar ist – und/oder –
    • bei Pap ≥ IVa.
    • CIN 3
    • Die histopathologisch gesicherte CIN 3 soll entfernt werden.
    • Adenocarcinoma in situ (ACIS)
    • Die definitive histopathologische Diagnose des ACIS (in Differenzialdiagnose zum invasiven Adenokarzinom) soll mittels eines Exzisionsverfahrens erfolgen.
    • Für die definitive Behandlung des ACIS sollte bei abgeschlossener Familienplanung eine Hysterektomie durchgeführt werden.
    • Bei nicht abgeschlossener Familienplanung soll eine Entfernung im Gesunden gefolgt von Nachbeobachtung mittels Kolposkopie, Zytologie und HPV-Nachweis erfolgen.

    • Screeningprogramm zur Früherkennung von Zervixkarzinomen
    • In Deutschland besteht seit Jahrzehnten ein Früherkennungskonzept zur rechtzeitigen Erkennung von Krebsvorstufen der Cervix uteri mit jährlichem Pap-Abstrich. 5
    • Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sollten geimpfte Frauen weiterhin an den Krebsfrüherkennungsuntersuchungen teilnehmen, da die gegenwärtigen Impfstoffe nicht alle onkogenen HPV-Infektionen verhindern können. 5 Genauere Informationen dazu finden Sie im Artikel Zervixkarzinom.
    • Impfung gegen HPV
    • Wurde in die Empfehlungen der STIKO aufgenommen und wird für alle Mädchen im Alter von 9–14 Jahren empfohlen.
    • Im Juni 2018 hat die STIKO beschlossen, die Impfung gegen HPV auch für alle Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren zu empfehlen. 39
    • Die Empfehlung gilt mit der Veröffentlichung im Epidemiologischen Bulletin 34/2018. 40
    • Laut Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses ist diese Impfung auch bei Jungen Kassenleistung.
    • Laut Empfehlung sollte die vollständige Impfserie vor der Aufnahme der sexuellen Aktivität abgeschlossen sein.
    • Es wird ein bivalenter Impfstoff gegen die HPV-Typen 16 und 18 oder ein neunvalenter Impfstoff verwendet, der vor den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 schützt.
    • HPV 6 und 11 sind die Hauptverursacher von Genitalwarzen, während HPV 16 und 18 ca. 70 % der Zervixkarzinome  verursachen.
    • Bei Beginn der Impfserie im Alter von 9–14 Jahren ist aktuell ein 2-Dosen-Impfschema mit einem Impfabstand von 5 Monaten zugelassen.
    • Erfolgen Nachholimpfungen im Alter von > 14 Jahre oder liegt der Impfabstand von der 1. und 2. Dosis < 5 Monate, ist eine dritte Impfstoffdosis erforderlich.
    • Eine begonnene Impfserie sollte möglichst mit dem gleichen HPV-Impfstoff vervollständigt werden.
    • Umfassend dokumentiert ist die gute Wirkung des Impfstoffs gegen:
    • HPV-Infektionen (90–100 % gegen die HPV-Typen, die im Impfstoff enthalten sind)
    • HPV-assoziierte zytologische Veränderungen 41-43
    • Genitalwarzen, auch bei nicht geimpften Partnern. 9,44
    • Rauchstopp

Leitlinien

  • Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie. Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien. AWMF-Leitlinie Nr. 082-002. S3, Stand 2013. www.awmf.org
  • Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie. HPV-assoziierte Läsionen der äußeren Genitoanalregion und des Anus – Genitalwarzen und Krebsvorstufen der Vulva, des Penis und der peri- und intraanalen Haut. AWMF-Leitlinie Nr. 082-002. S2k, Stand 2017. www.awmf.org
  • Deutsche Krebsgesellschaft (DKG), Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG): Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom. AWMF-Registernummer 032-033OL. S3, Stand 10/2014. www.awmf.org

Literatur

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Autoren

  • Thomas M. Heim, Dr. med. Wissenschaftsjournalist, Freiburg
  • Birgit Wengenmayer, Dr. med., Fachärztin für Allgemeinmedizin, Freiburg
  • Trine Hessevik Paulsen, allmennlege og redaksjonsmedarbeider i NEL
  • Sveinung Sørbye, overlege, avdeling for klinisk patologi, Universitetssykehuset i Nord-Norge, Tromsø

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