11. April 2019

Hepatitits E erkennen und behandeln

Dieser Beitrag erscheint hier mit freundlicher Genehmigung von Deximed, der neuen Medizin-Enzyklopädie im Internet.

Definition: Akute Hepatitis, die durch das Hepatitis-E-Virus (HEV) verursacht wird. Die Übertragung erfolgt in Deutschland meist über infiziertes Schweinefleisch, in Ländern mit niedrigem Hygienestandard fäkal-oral, z. B. über kontaminiertes Wasser.

Häufigkeit: Epidemisches Auftreten in Entwicklungsländern, sporadisches Auftreten in Industrieländern. Keine Chronifizierung der HEV-Infektion bei immunkompetenten Personen.

Symptome: Inkubationszeit von drei bis acht Wochen; Prodromalphase mit Allgemeinsymptomen, danach ikterische Phase und anschließend schrittweise Rekonvaleszenz. Evtl. atypische Manifestationen in Nervensystem, Niere und anderen Organen.

Befunde: Ikterus, evtl. Vergrößerung von Leber und Milz.

Diagnose: GPT erhöht; Anti-HEV-IgM positiv (in der symptomatischen Phase).

Therapie: Bei immunkompetenten Patienten nur symptomatisch-unterstützende Therapie. Prävention durch Einhaltung hygienischer Maßnahmen bei Reisen in Endemiegebiete sowie bei Zubereitung und Verzehr von Fleisch. Bei chronischen Verläufen, progredienter Nieren- oder Leberbeteiligung ggf. antivirale Therapie mit PEG-Interferon-alpha und/oder Ribavirin.

  • Definition

    • Die Hepatitis E ist eine Infektion der Leber mit dem Hepatitis-E-Virus (HEV).
    • HEV kann fäkal-oral übertragen werden.1-3 Der wahrscheinlich wichtigste Infektionsweg ist aber der Verzehr von unzureichend gegartem Fleisch, am häufigsten Schweinefleisch, aber auch Wild, besonders Wildschwein. 4
    • Klinisch verläuft die Erkrankung wie eine Hepatitis A und ist bei immunkompetenten Personen in der Regel selbstlimitierend. Bei immunsupprimierten Patienten (z. B. Transplantatempfänger, Chemotherapie, HIV/AIDS) kann die akute HEV-Infektion chronifizieren und zur Leberzirrhose führen.5
    • HEV sollte als Errreger einer akuten Hepatitis in Betracht gezogen werden, wenn der Patient sich zuvor in einem HEV-Endemiegebiet aufgehalten hat und/oder die anderen bekannten Hepatitisviren ausgeschlossen wurden.
    • HEV wurde erstmals 1983 durch immunelektronenmikroskopische Untersuchungen im Stuhl nachgewiesen.

    Häufigkeit

    • Geografische Verteilung:
    • Das Virus kommt weltweit vor. Bezüglich der vorhandenen Genotypen gibt es regionale Unterschiede. 5
    • In Deutschland, anderen europäischen Ländern und Nordamerika ist HEV Genotyp 3 endemisch.
    • In Ländern mit überwiegend niedrigem Einkommen wird das Virus häufig durch kontaminiertes Wasser übertragen und führt zu teilweise sehr weitreichenden Epidemien, meist mit HEV vom Genotyp 1 oder 2.
    • Die ersten dokumentierten Epidemien fanden 1985 und 1986 in Somalia, im Sudan und in Mexiko statt.
    • In Europa nimmt die Inzidenz zu mit einer Verdreifachung der Fallzahlen von 2011 bis 2015 (Genotyp 3 ist am häufigsten). 6
    • Die häufigste Ursache ist wahrscheinlich die Übertragung durch infiziertes Schweinefleisch.
    • Epidemiologie
    • In vielen Ländern liegt die Seroprävalenz bei über 20 % in der Altersgruppe der 16- bis 20-Jährigen. 7
    • 2008 kam es unter den britischen Passagieren eines Kreuzfahrtschiffs zu einem Ausbruch, der vermutlich durch Schalentiere verursacht wurde. 8
    • In Großbritannien wurde im Zeitraum 2012–2013 von 2.848 Blutspendern einer positiv auf HEV getestet. 9
    • Alter
    • Tritt in erster Linie bei Personen zwischen 15 und 40 Jahren auf.

    Epidemiologie in Deutschland 4-5, 10-11

    • In Deutschland nahm die Zahl der gemeldeten HEV-Infektionen in den letzten 10 Jahren stark zu (Stand 2019).
    • 2018 betrug die Inzidenz 4,1 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner. Insgesamt wurden 3.396 Erkrankungen dem Robert-Koch-Institut gemeldet, was einer Zunahme um etwa 15 % gegenüber dem Vorjahr entspricht. In mehr als 80 % der Fälle erfolgte die Ansteckung in Deutschland.
    • 2014 wurden 670 Erkrankungen gemeldet, 2007 waren es noch unter 100.
    • Wahrscheinlich beruht diese Zunahme auf einer erhöhten ärztlichen Aufmerksamkeit einschließlich häufigerer Labortests, Diagnosestellungen und Meldungen.
    • Die Seroprävalenz- und Serokonversionsraten lassen eher ein leichtes Nachlassen des Infektionsdrucks und der Zahl der Neuinfektionen vermuten. 12
    • Der Verzehr von unzureichend gegartem Schweinefleisch und daraus hergestellten Produkten ist vermutlich der häufigste Übertragungsweg.
    • In Deutschland lag die Seroprävalenz von HEV-Antikörpern in der Erwachsenenbevölkerung in den Jahren 2008–2011 bei 16,8 %. 5,13
    • Seropositiv waren 5 % der unter 30-Jährigen und 25 % der über 60-Jährigen.

    Ätiologie und Pathogenese

    • Virus:
    • Das Hepatitis-E-Virus (HEV) ist ein RNA-Virus.
    • Früher zählte man das HEV zur Familie der Caliciviridae, inzwischen aber wird es der Familie der Hepeviridae zugeordnet. Das HEV zeigt Gemeinsamkeiten mit den Alpha- und den pflanzlichen Furoviren auf.
    • Das in Säugetieren auftretende HEV umfasst vier Genotypen, aber nur einen Serotyp, was bezüglich einer Impfstoffentwicklung positiv ist.
    • Es besteht keine Verwandtschaft zwischen dem HEV und den anderen Hepatitisviren (A, B, C und D). 14
    • HEV bei Tieren:
    • HEV-ähnliche Viren wurden weltweit auch bei anderen Primaten, Schweinen, Nagetieren und Vögeln nachgewiesen. Inwiefern diese auf den Menschen übertragbar sind, ist unklar. 5
    • Diese Viren können bei der jeweiligen Tierart Hepatitis auslösen und werden der neuen Gattung Hepevirus zugeordnet, als dessen Prototyp das HEV gilt. 15

    Übertragungsweg

    • Übertragung durch Trinkwasser
    • Zu Epidemien kommt es in der Regel durch fäkal verunreinigtes Trinkwasser infolge unzureichender sanitärer Verhältnisse, z. B. im Zuge von Überschwemmungen.
    • Importierte Einzelfälle sind vor allem in Epidemiezeiten bei Personen, die sich in den betroffenen Regionen infiziert haben, zu verzeichnen.
    • Filtrierende Organismen wie Muscheln können HEV aus infiziertem Wasser anreichern und ebenfalls als Infektionsquelle dienen. 5
    • Direkte Übertragung von Mensch zu Mensch
    • Ist bei reiseassoziierten HEV-1 und -2-Infektionen durch Schmierinfektion möglich. 5 Scheint aber deutlich seltener vorzukommen als bei Hepatitis A. 16
    • Übertragung über Nahrungsmittel
    • Die Übertragung kann durch den Verzehr von unzureichend gegartem Wild- und Schweinefleisch und dessen Produkten sowie von Muscheln erfolgen. 5
    • In Europa scheint unzureichend gegartes Schweinefleisch die Hauptinfektionsquelle zu sein. 6
    • Genotyp 1 und 2 kann in Ländern mit unzureichendem Hygienestandard auch über kontamininierte Lebensmittel übertragen werden. 5
    • Weitere Infektionswege
    • Berichte über HEV-Übertragungsfälle durch vertiklale Transmission (Mutter – Kind) und Bluttransfusion liegen vor. 17

    Inkubationszeit und Virusausscheidung 

    • Die Inkubationszeit beträgt durchschnittlich 40 (15–60) Tage.
    • Etwa eine Woche nach Auftreten der ersten Symptome kommt es zur Virämie und Virusausscheidung im Stuhl.
    • Das Virus ist selten länger als die laborchemischen Hepatitiszeichen im Stuhl und Blut nachweisbar. 18
    • Im Rahmen von Epidemien treten die meisten Erkrankungen bei den 15- bis 40-Jährigen auf.
    • Chronische HEV-Infektionen sind selten und kommen praktisch nur bei immunsupprimierten Personen vor. 11

    Prädisponierende Faktoren

    • Mangelhafte Hygiene

    ICPC-2

    • D72 Virushepatitis akut

    ICD-10 19

    • B17 Sonstige akute Virushepatitis
    • B17.2 Akute Virushepatitis E
    • B18.8 Sonstige chronische Virushepatitis

  • Diagnostische Kriterien

    • Die Anamnese und klinische Untersuchung ergeben die Verdachtsdiagnose einer Hepatitis.
    • Hepatitis E ist zu erwägen, wenn sich Patienten in HEV- Endemiegebieten aufgehalten haben.
    • Die Diagnose wird durch Laboruntersuchungen und positive Serologie bestätigt.

    Differenzialdiagnosen

    Anamnese

    • Klinisch verläuft die Erkrankung wie eine Hepatitis-A-Infektion und heilt normalerweise nach ein paar Wochen von selbst aus, ohne bleibende Schäden zu hinterlassen.
    • Zu Beginn der Erkrankung kommt es in der Regel zu grippeartigen Symptomen mit Fieber und Übelkeit.
    • Häufig verläuft die Infektion jedoch asymptomatisch. Nur selten weisen die Patienten die klinischen Zeichen einer Hepatitis auf.
    • Einige Patienten entwickeln eine cholestatische Verlaufsform mit erhöhten AP- Werten.
    • Die Hepatitis E ist klinisch nicht von den anderen Virushepatitiden zu unterscheiden.

    Prodromalphase

    • Muskel- und Gelenkbeschwerden.
    • Leichtes Fieber.
    • Appetitlosigkeit.
    • Übelkeit und Erbrechen.
    • Gewichtsverlust (in der Regel 2–4 kg).
    • Dehydratation.
    • Druckschmerz im rechten Oberbauch (bei körperlicher Aktivität verstärkt).

    Ikterische Phase

    • Ikterus (früh erkennbar an der Gelbfärbung der Skleren).
    • Dunkler Urin, entfärbter Stuhl.
    • Pruritus.
    • Evtl. Urtikaria und Diarrhö.

    Klinische Untersuchung

    • Druckschmerz im rechten Oberbauch.
    • Ikterus
    • Lebervergrößerung.
    • Splenomegalie.
    • Evtl. Spider naevi (vorübergehend).

    Ergänzende Untersuchungen

    • Biochemische Untersuchungen:
    • Bilirubin erhöht.
    • Rascher Anstieg der Transaminasen (GPT und GOT erreichen ihre Höchstwerte innerhalb von vier bis sechs Wochen, danach Normalisierung über ein bis zwei Monaten).
    • Serologie:
    • Bestätigung der Diagnose durch:
    • PCR-Nachweis von Virus-RNA im Blut oder Stuhl
    • Nachweis von HEV-spezifischen IgG- und/oder IgM-Antikörper gegen rekombinant hergestellte Virusproteine.
    • Anti-HEV-IgM ist zwei bis drei Monate lang nach dem Auftreten erster Symptome nachweisbar.
    • Anti-HEV-IgG ist kurz nach erfolgter IgM-Antwort und dann über einen sehr langen Zeitraum positiv: bei 47 % aller Patienten über einen Zeitraum von 14 Jahren. 11
    • Ob die Immunität gegenüber HEV verloren geht, wenn keine IgG-Antiköper mehr nachweisbar sind, ist bislang nicht geklärt. 11
    • Das Virus wird etwa 14 Tage nach Beginn der Erkrankung im Stuhl ausgeschieden.
    • Eine HEV-Infektion lässt sich auch durch Nachweis von Nukleinsäure im Blut und Stuhl diagnostizieren. 15
    • Tests zum Nachweis von HEV-Antigen befinden sich derzeit noch in der Entwicklung.

    Konsiliarlabor für Hepatitis E

    Diagnostik beim Spezialisten

    • Sonografie zum Ausschluss anderer Erkrankungen. 
    • Leberbiopsie?
    • Die Leberbiopsie zeigt entweder eine unspezifische Entzündung oder eine Cholestase in den Gallengängen zwischen pseudoglandulär angeordneten Hepatozyten (cholestatische Form).

    Indikationen zur Überweisung

    • Die allermeisten Patienten können zu Hause behandelt werden.
    • Eine stationäre Aufnahme empfiehlt sich bei Patienten, bei denen keine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet ist.

  • Therapieziel

    • Verhinderung einer Infektionsausbreitung.

    Allgemeines zur Therapie

    • Die Hepatitis E ist eine selbstlimitierende Infektion, für die es keine spezifische Therapie gibt, was auch nicht erforderlich ist. 11
    • Das Hauptziel der Therapie besteht in der Verhinderung einer Infektionsausbreitung, indem für sauberes Trinkwasser, gute sanitäre Verhältnisse und das Einhalten von Hygienemaßnahmen gesorgt wird.
    • Wie aktiv der Patient während der Erkrankung sein kann, richtet sich nach seinem jeweiligen Allgemeinzustand.
    • Es ist nicht belegt, dass Bettruhe die Heilung beschleunigt. Im Gegenteil scheint diese die Rekonvaleszenz sogar zu verlängern.
    • Laut Infektionsschutzgesetz ist die Hepatitis E in Deutschland meldepflichtig. Die Meldung erfolgt an das zuständige Gesundheitsamt. 4

    Empfehlungen für Patienten

    • Gute persönliche Hygiene.

    Medikamentöse Therapie

    • Immunsupprimierte mit chronischer Hepatitis E werden mit Peginterferon und/oder Ribavirin behandelt. 17
    • Eine retrospektive Analyse zeigte, dass Ribavirin bei Transplantierten mit chronischer Hepatitis E zu 95% wirksam ist. 3

    Prävention

    Individuelle Prävention

    • Bei Reisen in Endemiegebiete sollten das Trinken von evtl. kontaminiertem Wasser bzw. anderen Getränken und der Verzehr von nicht gegarten Schalentieren gemieden werden.
    • Empfohlen wird die ausschließliche Einnahme von desinfizierten oder industriell hergestellten Getränke.
    • Das Abkochen von Wasser tötet den Erreger ab, wohingegen die Wirkung einer Chlorierung nicht sicher belegt ist.
    • Die allgemeinen Verhaltensregeln zur Vermeidung einer lebensmittelbedingten Infektion sollten befolgt werden. 18

    Impfung

    • Ein Impfstoff gegen die Hepatitis E ist in China bereits eingeführt, steht aber in Europa nicht zur Verfügung. 4
    • Eine in China an 50.000 Patienten durchgeführte Studie zum neu entwickelten Hepatitis E-Impfstoff ergab einen 100-prozentigen Impfschutz, der bei 87% der Geimpften auch noch nach 4,5 Jahren bestand. 19- 20
    • Normales Immunglobulin vom Menschen, welches einen niedrigen Anti-HEV-IgG-Titer beinhaltet, bietet keinen Schutz.

    Allgemeine Prävention

    • Die wichtigste Maßnahme zur Eindämmung von HEV-Infektionen ist die Verbesserung der sanitären Verhältnisse in Endemiegebieten, vor allem durch Bereitstellung sauberen Trinkwassers für die Bevölkerung.

  • Verlauf

    • Wie bei der Hepatitis A durchlaufen die Patienten eine Prodromalphase mit Allgemeinsymptomen, eine ikterische Phase und eine Rekonvaleszenzphase.

    Komplikationen

    • Fulminate Hepatitis mit tödlichem Ausgang (0,1 – 1 %).
    • bei Schwangeren oft am Ende der Schwangerschaft mit hoher Letalitätrate (20 – 25 %).  
    • Chronische Hepatitis bei immunsupprimierten Patienten.
    • z. B. Transplantatempfänger, Chemotherapie, HIV/AIDS.

    Prognose

    • Normalerweise verläuft die Hepatitis E selbstlimitierend und ohne Chronifizierung.
    • Im Rahmen von Epidemien wird die Letalität auf 0,2–4 % geschätzt. 11
    • Bei Schwangeren, insbesondere im 3. Trimenon, ist die Letalität mit 10–20 % sehr viel höher. 21
    • Bei Ansteckungen innerhalb Europas und ohne Zusammenhang mit einer Reise wurde der Genotyp 3 nachgewiesen, dessen Prognose wahrscheinlich besser ist als die der Genvarianten 1 und 2. 22

  • Diagnostik HEV

    Indikation HEV-Testung

    • Auf HEV getestet werden sollen:
    • Reisende mit Hepatitis, die aus Ländern zurückkehren, in denen HEV-1 oder -2 endemisch sind (Ia/A).
    • alle Patienten mit akuter oder chronischer Hepatitis im Rahmen der ersten virologischen Abklärung (Ia/A)
    • alle Patienten mit Verdacht auf arzneimittelinduzierte Leberkrankheit (Ia/A)
    • alle immunsupprimierten Patienten mit unerklärlichen Auffälligkeiten der Leberfunktionstests (Ia/A)
    • alle Patienten mit neuralgischer Amyotrophie oder Guillain-Barré-Syndrom (Ib/A)
    • Alle Patienten, die, nachdem sie Blutprodukte erhalten haben, abweichende Leberfunktionswerte entwickeln (Ia/A).
    • Eine HEV-Testung kann empfohlen werden bei:
    • unerklärlichen Schüben einer chronischen Lebererkrankung (III/C)
    • Enzephalitis und Myelitis (III/C).

    Nierendiagnostik

    • Eine Untersuchung auf Proteinurie kann bei Patienten mit HEV-Infektion empfohlen werden (III/C).
    • Tritt bei Patienten mit akuter oder chronischer HEV-Infektion eine Proteinurie neu auf, dann kann eine Nierenbiopsie erwogen werden (III/C).

    Therapie

    • Wenn die HEV-Replikation 3 Monate nach der ersten Detektion von HEV-RNA weiter persistiert, soll eine Ribavirin-Therapie über 12 Wochen erfolgen (Ib/A).
    • Danach sollen Serum und Stuhl auf HEV-RNA getestet werden (Ib/A).
    • Wenn HEV RNA in Serum und Stuhl nicht detektierbar ist, kann Ribavirin abgesetzt werden (III/C).
    • Eine antivirale Therapie kann bei chronischer HEV-Infektion und assoziierter glomerulärer Erkrankung empfohlen werden (III/C).
    • Eine antivirale Therapie mit Ribavirin kann bei schwerer akuter Hepatitis E oder Akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) erwogen werden (III/C).

Leitlinien

European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018; 68(6): 1256-1271. www.easl.eu

Literatur

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  2. Skidmore SJ: Factors in spread of hepatitis E. Lancet 1999; 354: 1049-50. PubMed
  3. Kamar N, Izopet J, Tripon S, et al. Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients. N Engl J Med 2014 Mar 20; 370:1111-20. doi: 10.1056/NEJMoa1215246 DOI
  4. Robert Koch-Institut: Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2018. Berlin, 01.03.2019. www.rki.de
  5. Robert Koch-Institut: Ratgeber für Ärzte, Hepatitis E. Berlin 2015 (23.02.2016). www.rki.de
  6. European Centre for Disease Prevention and Control. Hepatitis E in the EU/EEA, 2005–2015. Stockholm: ECDC; 2017 ecdc.europa.eu
  7. Abe K, Li TC, Ding X et al. International collaborative survey on epidemiology of hepatitis E virus in 11 countries. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2006; 37: 90-5. PubMed
  8. Said B, Ijaz S, Kafatos G, et al.. Hepatitis E outbreak on cruise ship. Emerg Infect Dis 2009; 15: 1738-1744. doi: 10.3201/eid1511.091094 DOI
  9. Hewitt PE, Ijaz S, Brailsford SuR, et al. Hepatitis E virus in blood components: a prevalence and transmission study in southeast England. Lancet 2013. doi:10.1016/S0140-6736(14)61034-5 DOI
  10. Robert Koch-Institut: Infektionsepidemiologisches Jahrbuch für 2014. Berlin 2015 (25.02.2016). www.rki.de
  11. Hepatitis E. Häufig, aber meist ungefährlich. Pharmazeutische Zeitung 23/2018. (05.06.2018) www.pharmazeutische-zeitung.de
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  27. Patra S, et al. Maternal and fetal outcomes in pregnant women with acute hepatitis E virus infection. Ann Intern Med. 2007; 147: 28-33. PubMed

Autoren

  • Thomas M. Heim, Dr. med. Wissenschaftsjournalist, Freiburg
  • Terje Johannessen, professor i allmennmedisin, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim

Titelbild: ©iStock.com/MediaProduction

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