06. November 2019

Dr. Claudia Friesen im Interview

„Bei Methadon wird grundsätzlich alles infrage gestellt!“

Dr. rer. nat. Claudia Friesen veröffentlichte 2008 In-vitro-Daten zur Wirksamkeit von D,L-Methadonhydrochlorid gegen humane Leukämiezellen (CEM und HL-60). 1 Seitdem befasst sich die Leiterin des Forschungslabors am Institut für Rechtsmedizin des Universitätsklinikums Ulm mit dem Thema Methadon in der Krebstherapie.

Lesedauer: 3,5 Minuten

Dr. Claudia Friesen, Chemikerin am Institut für Rechtsmedizin der Universität Ulm. Foto: Thomas Burmeister/dpa
Dr. Claudia Friesen, Chemikerin am Institut für Rechtsmedizin der Universität Ulm. Foto: Thomas Burmeister/dpa

In den vergangenen Jahren wurden einige weitere Arbeiten veröffentlicht, viel ist auch in der Presse passiert (sehen Sie hier die Chronik der wichtigsten Ereignisse). Doch die Frage, ob Methadon wirklich ein Wirkverstärker der etablierten Krebstherapien ist, konnte bisher nicht beantwortet werden. Nun hat die Deutsche Krebshilfe die Förderung einer umfangreichen Therapiestudie zugesagt. Die Untersuchung schließt Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs ein, die nicht mehr auf Chemotherapie ansprechen.

Wir haben mit Frau Dr. Friesen über den aktuellen Stand und die Herausforderungen in der Methadon-Forschung und nicht zuletzt auch über die Rolle der Presse in der emotionalen Methadon-Debatte gesprochen.

Interview und Redaktion: Marina Urbanietz, Kamera: Dr. Laura Cabrera

Wo steht aktuell die Forschung zur Methadon-Wirkung bei onkologischen Erkrankungen?

Dr. Friesen: Wir haben bei 12 Krebsarten in vitro nachweisen können, dass Methadon Chemotherapien in ihrer Wirkung verstärken kann. Diese Ergebnisse konnten im Mausmodell in vivo bestätigt werden.2,3 Unsere Ergebnisse wurden von Forschergruppen aus Deutschland 4,5,6, Kanada,7 China und Norwegen8 bestätigt und bei weiteren Krebsarten gefunden. Zahlreiche Fallbeispiele zeigen, dass Patienten, die zunächst gegen die Therapie resistent waren, bei der Zugabe von Methadon wieder auf diese Therapien angesprochen haben. Da dies allerdings nur individuelle Therapieversuche oder Beobachtungen bei Patienten in der Schmerzbehandlung mit Methadon waren, müssen nun klinische Studien durchgeführt werden. An diesem Punkt stehen wir gerade.

Patientenkommunikation: Option Methadon?

In diesem 2-minütigen Video beantwortet Dr. Friesen u.a. die Frage, wie Ärzte bei der Beratung der an Methadon interessierten Patienten vorgehen sollten.

Dauer: 2 Minuten

Welche sind die größten Hürden in der Methadon-Forschung?

Dr. Friesen: Die größte Hürde ist die Finanzierung. So musste die Grundlagenforschung für die 12 Krebsarten über Spenden finanziert werden, weil alle Anträge auf Forschungsförderung bis auf die Studie der Glioblastome abgelehnt wurden. Und ohne die Ergebnisse der Grundlagenforschung kann keine klinische Studie durchgeführt werden.

Wir haben hierzu 2018 eine Petition „Gezielter Einsatz von Forschungsgeldern für klinische Studien zum Einsatz von D,L-Methadon in der Krebstherapie“ beim Deutschen Bundestag gestartet und hatten das Quorum von über 50.000 Stimmen innerhalb von 4 Wochen erreicht. Im Juli 2019 hatte der Petitionsausschuss ein einstimmiges Votum für diese Petition gegeben. Wir hoffen, dass die Bundesregierung der Empfehlung des Petitionsausschusses folgt und uns die Gelder für die Durchführung der klinischen Studien zur Verfügung stellt.

Die im März 2019 veröffentlichte Studie von Oppermann at al. 9 und die darauffolgende Pressemitteilung der Universität Leipzig sorgten für viel Wirbel. Vor allem die Aussage, Methadon in der Krebstherapie sei nicht nur nutzlos, sondern könne das Tumorzellen-Wachstum sogar begünstigen. Wie bewerten Sie diese Arbeit?

Dr. Friesen: Die Studie von Oppermann et al. hat zahlreiche Schwachstellen. Ich möchte hier auf die einzelnen davon separat eingehen.

  • In der Pressemitteilung zu der Studie wird vor einem Tumorwachstum gewarnt. Es wurden aber laut der Originalpublikation gar keine Proliferationsmessungen durchgeführt, um zu zeigen, dass ein Tumor unter Methadon wachsen könnte. Wenn man von Tumorwachstum spricht, sollte in der In-vitro-Studie auch eine Proliferationsuntersuchung durchgeführt werden, d.h. man sollte feststellen, ob sich die Zellzahl unter der Methadonbehandlung im Vergleich zur Kontrolle, den unbehandelten Krebszellen, vermehrt. Dies wurde jedoch gar nicht bestimmt, so dass das Tumorwachstum nur eine Behauptung ist – ohne wissenschaftlichen Nachweis.

    Eine lebendige Zelle, die man in Kultur misst, muss sich nicht unbedingt teilen. Dieses Phänomen ist in Zellkultur bekannt. Tumorzellen teilen sich unbehandelt in Kultur, und wenn man diese Krebszellen eine längere Zeit in Kultur hat, wie es auch in der Studie von  Oppermann et al. der Fall war, ist die Dichte der Zellen so groß, dass sich die unbehandelten Kontrollzellen aufgrund der Nähe bzw. Dichte selbst zerstören. Man nennt es auch Spontanapoptose, oder der spontane programmierte Zelltod. Wenn man nun Krebszellen mit einem Medikament behandelt, das die Zellteilung verhindert bzw. hemmt, können sich die Krebszellen nicht mehr teilen. Sie vermehren sich nicht mehr in der Kultur und aufgrund der fehlenden Dichte findet die Spontanapoptose nicht mehr statt. Dies beobachtet man generell, wenn Chemotherapeutika (oder in diesem Fall Methadon) in sehr geringen Dosen eingesetzt werden. Die Dosis tötet zwar nicht die Zellen, aber sie hemmt die Zellteilung. Deshalb findet man nach längerer Kulturzeit auch mehr lebendige Zellen bei den behandelten als bei den unbehandelten Krebszellen.

    Zudem wurden in der Studie von Oppermann et al. die Kontrollzellen zu jedem Zeitpunkt immer als 100% lebendige Zellen angenommen. Dabei können es in Kultur 90% sein, aber auch nur 10% oder noch weniger. Der tatsächliche Wert der noch lebendigen Zellen in Kultur wird in der Studie nicht angegeben, um die Vitalität der Kontrollen (unbehandelten Zellen) zu überprüfen, die als Bezugsgröße für alle Werte gelten.

  • Die Verwendung der Konzentrationen des Plasmaspiegels anstatt des Gewebespiegels ist bei Methadon nicht aussagekräftig. Vor Beginn einer In-vitro-Studie muss man sich erkundigen, ob Substanzen in den Geweben angereichert werden, um die Konzentrationen, die im Gewebe erreicht werden können, zu bestimmen. Diese Kenntnis ist die Voraussetzung für die zu untersuchenden Konzentrationen in der Zellkultur. Methadon ist eine Substanz, die sich im Gewebe anreichert. Deshalb ist der Gewebespiegel für die Wirkung von Methadon repräsentativ und nicht der Plasmaspiegel. Für die Gewebekonzentration von Methadon werden in der Literatur Faktoren für jedes Gewebe angegeben, mit denen man den Plasmaspiegel multiplizieren muss. Beim Hirngewebe ist es bei Methadon der Faktor 4,6. Bei der Lunge ist der Faktor sogar 156.

    Dies bedeutet für die Untersuchungen von Glioblastomzellen in Zellkulturen Folgendes: Der toxische Plasmaspiegel liegt bei Methadon > 1,2 µg/ml. Diesen muss man mit dem Faktor 4,6 multiplizieren, um die erreichbare Hirngewebekonzentration von 5,5 µg/ml (16 µM) zu bestimmen, d.h. dass 10 µM Methadon, wie es in der Studie von Oppermann et al. angewandt wird, durchaus eine erreichbare Konzentration in Hirngeweben ist. In der Studie kann Methadon bei 10 µM signifikant Glioblastomzellen zerstören. 10 µM entspricht einer Konzentration von 3,4 µg/ml Methadon. Unter Verwendung der Gewebekonzentration von Methadon ist es das einzige Medikament, das im Vergleich zu den Standardtherapien (Temozolomid und/oder Bestrahlung) einen signifikanten Zelltod auslösen kann. Deshalb stützt diese Studie sogar unsere Hypothese.

    Nicht erklärbar ist dagegen die schlechte Ansprechrate auf die Bestrahlung bei Glioblastomzellen ohne MGMT-Promotor-Methylierung. Die Strahlentherapie ist die Standardtherapie bei Tumoren ohne MGMT-Promoter-Methylierung oder unbekanntem MGMT-Status. Weil die Bestrahlung Doppelstrangbrüche induziert, die von der MGMT nicht repariert werden können, ist die Strahlenwirkung unabhängig vom MGMT-Promotor-Methylierung Status. Nach den Ergebnissen der Studie von Oppermann et al. müsste man sogar die Leitlinien ganz neu überdenken, da die Bestrahlung unwirksam bzw. kaum wirksam ist.

  • Auch die Aussage, Methadon würde gesundes Gewebe schädigen, ist nicht korrekt. In der Studie wurde nicht das entsprechende gesunde Gewebe dem Glioblastom gegenübergestellt, sondern Fibroblasten, die sich in Kultur teilen. Es ist bekannt, dass Fibroblasten, die sich teilen, auch von Chemotherapeutika/Bestrahlung und von Methadon zerstört werden können. In der Studie werden die falschen Vergleichszellen sogar diskutiert und die Autoren bemängeln selbst, dass sie nicht das richtige Gewebe als Kontrolle verwendet haben.

    Die Pressemitteilung der Universität Leipzig vermittelt jedoch eine andere Aussage. Nämlich, dass Methadon gesundes Gewebe schädigt, was definitiv nicht stimmt und auch nicht für Neurone oder Gliazellen in der Studie untersucht wurde.

    Methadon ist in klinischen Studien ein gut untersuchtes Schmerzmittel bei Krebspatienten. Es wurde außerdem von der WHO in die Liste der essentiellen Schmerzmittel für Krebspatienten aufgenommen. Es ist zudem durch viele klinische Studien belegt, dass gesunde Körperzellen durch die Anwesenheit von Opioiden in ihrer Vitalität nicht eingeschränkt sind. Man spricht von nicht vorhandener Organtoxizität dieser Substanzklasse, speziell gilt dies für Methadon.

  • Ein Vergleich der Wirkung von verschiedenen Behandlungen setzt voraus, dass diese Behandlungen zeitgleich erfolgen. Es ist deshalb unerklärbar, warum die Bestrahlung in der Studie erst drei Tage nach der Behandlung mit Methadon bzw. Temozolomid durchgeführt wurde. Dadurch ergeben sich für die Bestrahlung andere Behandlungszeiten als für Temozolomid oder Methadon und man kann die Wirkung nicht miteinander vergleichen.

    Um eine Wirkverstärkung mit Methadon zu erzielen, muss die Bestrahlung wie auch die Methadonbehandlung, zeitgleich erfolgen. In der Studie von Oppermann et al. hat Methadon dagegen schon drei Tage vor der Bestrahlung gebunden und gewirkt. Auch die Werte innerhalb der Grafik sind damit nicht vergleichbar, da bei Temozolomid, Methadon und Bestrahlung die Messwerte von verschiedenen Behandlungszeiten vorlagen.

  • Eine Untersuchung der Wirkverstärkung von Methadon mit Temozolomid ist nur möglich, wenn zu Beginn der Methadonbehandlung zeitgleich der vollständige aktive Metabolit, also 100% des aktiven Wirkstoffes vorliegt. In der Studie von Oppermann et al. wurde nicht der aktive Metabolit von Temozolomid eingesetzt, sondern die Prodrug Temozolomid. Temozolomid weist aber eine In-vitro-Halbwertszeit von 1,9 Stunden in einem Phosphatpuffer bei 37°C und einem pH-Wert von 7,4 auf. Temozolomid benötigt deshalb in Zellkulturen 3,8 Stunden bis ausreichend aktiver Metabolit gebildet wird, der für die Kombinationsbehandlung mit Methadon nötig wäre. Methadon hat aber zu dieser Zeit bereits 3,8 Stunden vorher gebunden und gewirkt. Bei den Kombinationstherapien mit Methadon muss der aktive Metabolit zum Behandlungszeitpunkt vorliegen und nicht erst 3,8 Stunden danach.

  • Die Studie weist die großen Standardabweichungen von über 25% des tatsächlichen Wertes auf. Wenn man nur 100 % Zelltod hat und davon eine Abweichung von ca. 25 %, sind diese Ergebnisse nicht zu akzeptieren, da innerhalb der Messreihe keine vergleichbaren Messwerte erhalten werden können, wie es in der Figure 2 und Supplement Figure 2 und 3 der Studie von Oppermann et al. zu sehen ist. Man hätte die Versuche wiederholen müssen, wenn solche großen Abweichungen innerhalb einer Messreihe auftreten. Zudem variieren die Messwerte beider Tests zur Bestimmung der lebendigen Zellen bei gleicher Konzentration und gleichem Zeitwert.

Obwohl die Studie von Oppermann et al. sehr viele Kritikpunkte aufweist, sind die Ergebnisse aus einem viel wesentlicheren Aspekt sehr interessant. Sie können nämlich zeigen, dass die Standardtherapie Temozolomid und/oder die Bestrahlung erst unter Methadon überhaupt einen deutlichen Effekt bei der Zerstörung der Glioblastomzellen ohne MGMT-Promotor-Methylierung erreichen kann. Methadon kann in erreichbaren Gewebekonzentration die Bestrahlung, Temozolomid oder die Kombination von Bestrahlung und Temozolomid drastisch in ihrer zelltötenden Wirkung von Glioblastomzellen verstärken.

Weiterhin konnten die Forscher nachweisen und bestätigen, dass Glioblastomzellen Opioidrezeptoren exprimieren. Dies war in der „Heidelberger-Abstract-Studie” 10 von der Arbeitsgruppe von Prof. Wick und der dazugehörigen Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 11 (zu der es bis heute keine wissenschaftliche Publikation gibt) der entscheidende Punkt: Nämlich, dass Methadon beim Glioblastom nicht wirken könne, weil die Arbeitsgruppe keine Opioidrezeptoren auf Glioblastomzellen gefunden hat.

Diese Fehler wurden hauptsächlich von Ihnen und dem Palliativmediziner Dr. Hans-Jörg Hilscher beanstandet (s. Veröffentlichungen in der Deutschen Apotheker Zeitung). Warum scheint die restliche wissenschaftliche Welt dazu zu schweigen?

Dr. Friesen: Wenn unsere Stellungnahme Mängel hätte, hätten die Autoren bestimmt eine Gegendarstellung geschrieben. Da aber keine Gegendarstellung kam, kann man unseren Argumenten offensichtlich nichts entgegensetzen. 

Es ist nicht nachvollziehbar, dass die Pressemitteilung zu der Studie immer noch weiter verbreitet wird, obwohl die Aussagen der Pressemitteilung nachweislich falsch sind. Es wäre die Pflicht der restlichen wissenschaftlichen Welt gewesen, hierzu Stellung zu nehmen, die Behauptungen richtig zu stellen und nicht zu schweigen, weil in der Wissenschaft die gute wissenschaftliche Praxis zählt.

Welche Rolle spielt das große Interesse der Presse an der Thematik?

Dr. Friesen: Fast jede Gesellschaft warnt auf einmal vor diesem seit achtzig Jahren bekannten Medikament, seitdem es den Weg in die Onkologie beschritten hat. Die Presse stellt hier natürlich die berechtigte Frage, warum man das für ein Medikament tut, das gut in klinischen Studien untersucht wurde und zudem sehr günstig ist. Die Presse sucht nach Lösungen. Das Verhalten der Widerstände ist sehr auffällig und dies bemerkt nicht nur die Presse, sondern auch die Patienten und Angehörigen.

Hilft die mediale Aufmerksamkeit bei der Forschung oder schadet sie eher?

Dr. Friesen: Wenn es die Presse nicht gegeben hätte, wären wir heute nicht da, wo wir sind, und kaum jemand hätte von der Wirkung des Methadons als Wirkverstärker der Krebstherapien erfahren. Die Thematik wäre totgeschwiegen worden und Methadon hätte keine Chance bekommen, da es ein sehr günstiges Medikament ist. Viele neue Ansätze werden in der Presse veröffentlicht, obwohl es noch keine Ergebnisse von klinischen Studien gibt. Man beruft sich auf die Grundlagenforschung und Patientenfallbeispiele, wie auch wir es getan haben. Nur bei Methadon kritisieren die Fachkreise alles und stellen es grundsätzlich infrage, statt gemeinsam zu arbeiten und die Ergebnisse in klinischen Studien zu überprüfen.

  1. Friesen C et al. Methadone, Commonly Used as Maintenance Medication for Outpatient Treatment of Opioid Dependence, Kills Leukemia Cells and Overcomes Chemoresistance. Cancer Research (2008).
  2. Friesen C et al. Cell death sensitization of leukemia cells by opioid receptor activation. Oncotarget 2013 ; 4(5): 677-690.
  3. Friesen C et al. Opioid receptor activation triggering downregulation of cAMP improves effectiveness of anti-cancer drugs in treatment of glioblastoma. Cell Cycle 2014; 13(10): 1560-1170.
  4. Raible A et al. Methadone potentiates the cytostatic effect in Rhabdomyosarcoma and malignant Rhabdoid Tumors Klin Padiatr 2018; 230(03): 174.
  5. Michalska M et al. Impact of Methadone on Cisplatin Treatment of Bladder Cancer Cells. Anticancer Research March 2018 vol. 38 no. 3 1369-1375.
  6. Landgraf V et al. DL-Methadone as an Enhancer of Chemotherapeutic Drugs in Head and Neck Cancer Cell Lines. Anticancer Research July 2019 vol. 39 no. 7 3633-3639.
  7. Singh A et al. Induction of apoptosis in pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells by the therapeutic opioid methadone and effective synergy with Bcl-2 inhibition Leukemia Research. Volume 35, Issue 12, December 2011, Pages 1649-1657.
  8. Shi L et al, Methadone enhances the effectiveness of 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy for squamous cell carcinoma and glioblastoma in vitro. J Biophotonics. 2019 Oct;12(10):e201800468.
  9. Oppermann H et al. D,L-Methadone does not improve radio- and chemotherapy in glioblastoma in vitro. June 2019, Volume 83, Issue 6, pp 1017–1024.
  10. Latzer P et al. P04.30 Methadone does not increase toxicity of temozolomide in glioblastoma cells. Neuro Oncol. 2018 Sep; 20(Suppl 3): iii285.
  11. Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie: Hirntumor: Methadon verstärkt nicht die Wirksamkeit der Chemotherapie. 28.02.2018.

Bild: picture alliance/Thomas Burmeister/dpa

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