04. August 2021

Teil 3

57-Jähriger mit Fieber und Blutungen – Die Differenzialdiagnosen

Der Patient leidet unter einer Autoimmun-Myelofibrose. Mehr dazu und zu den ausgeschlossenen Differenzialdiagnosen erfahren Sie hier.

Lesedauer: 4 Minuten

Diskussion

Das klinische Erscheinungsbild dieses Patienten lässt Raum für zahlreiche gut- und auch bösartige Differenzialdiagnosen. Diese Differenzialdiagnosen können nach ihrem Pathomechanismus eingeordnet werden:

  • Knochenmarkssuppression:
  • aplastische Anämie
  • Autoimmunerkrankungen (z.B. systemischer Lupus erythematodes, sLE, rheumatoide Arthritis)
  • virusinduzierte Myelosuppression
  • megaloblastische Anämie
  • medikamenteninduzierte Myelotoxizität
  • alkoholische Myelotoxizität
  • Knochenmarkinfiltration:
  • akute Leukämien
  • Lymphome
  • myelodysplastisches Syndrom
  • myeloproliferative Neoplasien wie die primäre Myelofibrose (PMF)
  • metastasierter Krebs
  • Infektionen (z.B. Tuberkulose)
  • Destruktion oder Verbrauch peripherer Blutzellen:
  • disseminierte intravasale Gerinnung
  • Hypersplenismus.

Aus der Familienanamnese des Patienten waren keine Krebserkrankungen bekannt. Zudem besteht klinisch aufgrund fehlender Symptome eines möglichen malignen Prozesses wie Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Obstipation, Teerstuhl, Blut im Stuhl, Hämoptyse oder urologischer Symptome sowie angesichts der ansonsten guten körperlichen Verfassung und negativer Befunde aus der Bildgebung kein Verdacht auf ein Malignom. Eine akute Blutkrebsform oder das Knochenmark zersetzende Metastasen sind daher weniger wahrscheinlich.

Die Knochenmarksbiopsie des Patienten zeigte ein hyperzelluläres Knochenmark, jedoch keine Hypozellularität oder Aplasie, was für die aplastische Anämie ein typischer Befund wäre. Daher ist diese Diagnose unwahrscheinlich.

Kein myelodysplastisches Syndrom

Das myelodysplastische Syndrom zeichnet sich durch eine klonale Hämatopoese, eine oder mehrere Zytopenien, abnorme zelluläre Reifungen (Myelodysplasie) und wiederkehrende genetische Anomalien aus.1 Das Fehlen dysplastischer Zellen im Knochenmark macht diese Diagnose unwahrscheinlich.

Externe Ursachen ausgeschlossen

Andere Ursachen einer Knochenmarksuppression wie Infektionen, Medikamente, Drogen, Alkohol und bestimmte Ernährungsweisen wurden durch die Anamnese und die Labormessergebnisse ausgeschlossen.

Erhöhtes CRP, Ansprechen auf Kortikoide

Weil der Patient erhöhte CRP-Werte hatte und auf Kortikoide ansprach, fiel der Verdacht auf immunvermittelte Prozesse – wie bei einer Immunthrombozytopenie oder einer anderen Autoimmunerkrankung. Trotz des negativen ANA-Tests kann ein Autoimmunprozess nicht ausgeschlossen werden. Ein sLE und ein Sjögren-Syndrom sind allerdings ohne Hautausschläge, Gelenkschmerzen oder -steifigkeit, orale Geschwüre, Alopezie und Trockenheit von Augen und Mund weniger wahrscheinlich.

Ein knochenmarkbioptischer Befund mit Hyperzellularität bei erythroider und megakaryozytärer Dominanz und Retikulinfibrose Grad 1 spricht für eine Autoimmun-Myelofibrose (AMF). Während eine kompensatorische megakaryozytäre Dominanz bei der Immunthrombozytopenie üblich ist, sind es eine gleichzeitige Anämie, eine erythroide Hyperplasie und eine Fibrose Grad 1 nicht.

Die Differenzialdiagnose einer PMF ist aufgrund der mildgradigen Knochenmarkfibrose und der Abwesenheit einer Knochenmarkdysplasie, einer Osteosklerose und peripherer Dakrozyten bei gleichzeitiger Ansprache auf Kortikoide unwahrscheinlich.

Die Autoimmun-Myelofibrose

Die AMF ist eine seltene Erkrankung mit isolierten oder kombinierten Zytopenien, die gemeinsam mit einem Autoimmunprozess und einer Knochenmarkfibrose in Erscheinung treten. Sie kann die primäre Erkrankung sein oder auch sekundär im Rahmen anderer systemischer Autoimmunerkrankungen wie dem SLE, dem Sjögren-Syndrom und der progressiven systemischen Sklerose auftreten [2,3]. Die primäre AMF taucht häufig gemeinsam mit gutartigen hämatologischen Erkrankungen wie der Immunthrombozytopenie, der autoimmunhämolytischen Anämie und dem Evans-Syndrom auf 4,5.

Cave: Verwechslung mit primärer Myelofibrose

Da die AMF sehr selten ist, besteht die Gefahr der Fehldiagnose als PMF. Es ist jedoch entscheidend, beide Erkrankungen voneinander abzugrenzen, da sowohl ihr klinischer Verlauf als auch die jeweilige Therapie und Prognose unterschiedlich sind 2,4,6. Die AMF ist eine gutartige Erkrankung mit günstiger Prognose, die in der Regel auf Kortikoide anspricht, während die PMF meist einen fortschreitenden Verlauf mit schlechter Prognose bedeutet. Die einzige kurative Behandlungsoption bei der PMF ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT4.

Bei beiden Erkrankungen spielt für den Prozess der Knochenmarkfibrose die Dysregulation von Zytokinen eine Rolle. Allerdings ist die Hauptquelle der Zytokine unterschiedlich: Bei der AMF sind Zytokine aus lymphoiden Aggregaten maßgeblich, während bei der PMF Zytokine aus Megakaryozyten und Thrombozyten für die Fibrose verantwortlich sind 4.

Obwohl das Vorhandensein von Treibermutationen (JAK2, MPL oder CALR) auf eine Klonalität hindeutet, die ein definierendes Merkmal der PMF und anderer myeloproliferativer Neoplasmen ist, fehlen diese Mutationen bei einer Subpopulation von Betroffenen. Daher ist eine Unterscheidung zwischen der AMF und der PMF allein auf Grundlage des Fehlens dieser Mutationen unsicher.

Morphologische Beurteilung

Die morphologische Beurteilung und eine dazu passende Klinik helfen bei der Diagnose einer AMF [4,6]. Vergara-Lluri et al. haben die diagnostisch relevanten morphologischen Kriterien zusammengestellt 6:

  • Vereinzelte oder ganz fehlende Darkozyten, kernhaltige Erythrozyten und Blasten im peripheren Blutausstrich,
  • keine periphere Eosinophilie und Basophilie,
  • mäßige Retikulinfibrose im Knochenmark (gewöhnlich Grad 1),
  • keine Osteosklerose,
  • hyperzelluläres Knochenmark mit überwiegend erythroiden und megakaryozytären Linien (gegenüber einer granulozytären und megakaryozytären Hyperplasie bei der PMF),
  • keine Dysplasie oder Atypie (gegenüber einer megakaryozytären Atypie und Clustering bei der PMF),
  • lymphoide Aggregate, überwiegend T-Zell-Muster und eine milde polytypische, Nicht-IgG-4-Plasmozytose.

Obwohl diese Befunde dabei helfen, die beiden Erkrankungen voneinander abzugrenzen, kann es sein, dass einige dieser Kriterien nicht erfüllt werden. Daher ist ein umfassender Ansatz, der das klinische Erscheinungsbild, den Verlauf sowie weitere molekulare Untersuchungen und Autoantikörperbestimmungen bei der Beurteilung einschließt, wichtig. Zu den scheinbar mit der AMF assoziierten Autoantikörpern gehören ANA, Rheumafaktor, Antiphospholipid-Antikörper und die Anti-Ro- und Anti-La-Antikörper beim Sjögren-Syndrom 6,7.

Behandlung und Prognose

Eine AMF wird in erster Linie mit Kortikoiden behandelt, die in der Regel eine schnelle Verbesserung der Zytopenien bewirken. Bei fehlender Ansprache auf eine Steroidtherapie können Patienten von der Zugabe anderer Immunsuppressiva wie Rituximab, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid oder Cyclosporin profitieren.

Die meisten AMF-Fälle, die weniger gut auf Steroide ansprechen oder therapierefraktär sind, stehen in Zusammenhang mit einem sLE. Aus der Literatur sind 3 AMF-Fälle bekannt, die nicht auf eine immunsuppressive Behandlung ansprachen, sich nach einer Splenektomie jedoch besserten. Das deutet auf eine mögliche Zytokinproduktion im Milzgewebe hin. Die Rolle der hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei der Behandlung der refraktären AMF ist noch nicht geklärt 2,5,8,9,10.

Nachdem die Kortikoidtherapie bei diesem Patienten abgesetzt wurde, sank seine Thrombozytenzahl wieder auf 17.000 Zellen/µl. Da er auf Steroide ansprach, erhielt er zusätzlich Eltrombopag 50 mg/d. Daraufhin stiegen seine Thrombozytenwerte auf 430.000 Zellen/µl an. Sollte die Kortikoidtherapie plus der Gabe des Thrombopoetin-Rezeptoragonisten zu keiner Remission führen, kommt bei diesem Patienten noch eine Immunsuppression in Betracht.

Dieser Beitrag erschien im Original bei Medscape.

  1. Cazzola M. N Engl J Med. 2020;383:1358-1374.
  2. Abaza Y, Yin CC et al. Int J Hematol. 2017;105:536-539.
  3. Bass RD, Pullarkat V et al. Am J Clin Pathol. 2001;116:211-216.
  4. Marcellino B, El Jamal SM et al. Clin Adv Hematol Oncol. 2018;16:619-626.
  5. Hua J, Matayoshi S et al. Mol Clin Oncol. 2016;5:789-791.
  6. Vergara-Lluri ME, Piatek CI et al. Hum Pathol. 2014;45:2183-2191.
  7. Piatek CI, Vergara-Lluri ME et al. Acta Haematol. 2017;138:129-137.
  8. Pullarkat V, Bass RD et al. Am J Hematol. 2003;72:8-12.
  9. Ohkawara H, Furukawa M et al. Int J Hematol. 2017;106:718-724.
  10. Ungprasert P, Chowdhary VR et al. Lupus. 2016;25:427-430.

Bildquelle: © Getty Images/luchschen

Jetzt kommentieren

Möchten Sie den Beitrag kommentieren?

Angemeldete Mitglieder unserer Ärzte-Community können Beiträge kommentieren und Kommentare anderer Ärzte lesen.


Jetzt kommentieren

Verantwortlich für den Inhalt dieser Seite ist 
coliquio GmbH gemäß §4 HWG.
 
coliquio GmbH
Turmstraße 22
78467 Konstanz
www.coliquio.de

Tel.: +49 7531 363 939 300
Fax: +49 7531 363 939 900
Mail: info@coliquio.de

Vertretungsberechtigte Geschäftsführer:
Felix Rademacher, Martin Drees
Handelsregister: Amtsgericht Freiburg 
Registernummer: HRB 701556
USt-IdNr.: DE256286653