02. Juni 2020

Internistenkongress 2020

MRE: Neue Medikamente im Überblick

Welche Medikamente gegen multiresistente Erreger – sowohl MRSA & VRE als auch MRGN – wurden gerade eingeführt oder werden bald verfügbar sein? Prof. Dr. med Florian Thalhammer von der Universitätsklinik Wien gibt hier einen kurzen Überblick über die wichtigsten Substanzen.

Redaktion: Marina Urbanietz

Videodauer: 14:46

  • Video-Transkript

    MRE: Neue Medikamente in der Pipeline?!

    (00:05):
    Marina Urbanietz:
    Herr Professor Thalhammer, Sie sind in der Klinischen Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin an der Uniklinik Wien tätig und auch Autor zahlreicher Publikationen zum Thema Antibiotika. Deshalb möchte ich gerne heute mit Ihnen über die neuen Medikamente gegen multiresistente Erreger sprechen. Meine erste Frage bezieht sich auf den grampositiven Bereich: Welche Substanzen befinden sich aktuell in der Entwicklung oder wurden kürzlich zugelassen?

    Prof. Florian Thalhammer: Der grampositive Bereich ist in meinen Augen aktuell nicht unbedingt so wesentlich. Wir haben in den letzten Jahren sehr viele Medikamente bekommen, die gegen Methicillin-resistente Staphylokokken – eingeschränkt auch gegen Vancomycin-resistente Enterokokken – wirksam sind. Hier ist aktuell ein Überangebot. Trotzdem sind einige neue Substanzen bereits gekommen bzw. werden bald kommen.

    Bereits da ist beispielsweise Dalbavancin, eine Weiterentwicklung von Teicoplanin, das wir in Österreich schon seit längerer Zeit einsetzen. In der Schweiz ist es noch nicht zugelassen. In Deutschland ist es bereits zugelassen, aber wird nicht in dem Ausmaß verwendet wie in Österreich. Diese Substanz ist eine Weiterentwicklung von Teicoplanin und zeichnet sich durch eine extrem lange Halbwertszeit aus. Die Schwesternsubstanz, die gerade in den Startlöchern steht, ist Oritavancin. Oritavancin hat bereits eine europäische Zulassung und ist eine Weiterentwicklung von Vancomycin, positioniert sich ebenfalls neben dem Dalbacanvin. Beide Substanzen zeichnen sich durch eine sehr lange Halbwertszeit aus, weshalb es für eine ambulante parenterale Antibiotikatherapie sehr interessant ist.

    Es gibt natürlich kleinere Unterschiede. Und ich persönlich glaube, dass Oritravincin aufgrund seiner Wirkung, zumindest hier in Österreich, wahrscheinlich primär bei Vancomycin-resistenten Enterokokken eingesetzt wird, weil es hier noch nicht so viel gibt. Vor allem dann, wenn wir Linezolid-resistente Enterokokken bekommen, werden wir für diese Substanz sehr dankbar sein.

    Gerade unterwegs ist auch Delafloxacin, ein Fluorchinolon, das gegen MRSA ausgerichtet ist. Dieses wird parenteral und auch oral zur Verfügung stehen. Es ist in den USA bereits zugelassen. In Europa läuft der Zulassungsprozess noch, in Österreich ist es noch nicht gelauncht, es wird auch in Deutschland noch ein bisschen dauern. Diese Substanz kriegt allerdings schon zur Geburt einen kleinen Pferdefuß mit. Dabei geht es um die allgemeine Fluorchinolon-Diskussion, sodass sich wahrscheinlich sehr viele überlegen werden, wo sie diese Substanz einsetzen, obgleich sie aufgrund ihres Wirkmechanismus nicht ganz uninteressant ist – nämlich, weil sie relativ gut in der Zelle wirksam sein wird.

    (03:00):
    Marina Urbanietz:
    Welche innovativen Ansätze werden getestet oder stehen aktuell in der Diskussion?

    Prof. Florian Thalhammer: Im grampositiven Bereich ist wahrscheinlich Lefamulin interessant, ein Pleuromutilin mit einer selektiven Bindung an das Ribosom. Das ist ein neuer Wirkmechanismus. Aber das dauert noch ein bisschen. Und spannend werden auch jene Substanzen werden, die altbekannte Substanzen verbinden, zum Beispiel ein Beta-Lactam mit Vancomycin. Es sind sicherlich einige interessante Substanzen unterwegs, aber nicht unbedingt ein neuer Wirkmechanismus. Der letzte wirklich neue Wirkmechanismus war Daptomycin.

    (03:53):
    Marina Urbanietz:
    Welche neuen Substanzen sind aktuell im gramnegativen Bereich nennenswert?

    Prof. Florian Thalhammer: Gramnegativer Bereich ist in meinen Augen viel spannender, weil wir hier noch immer ein Problem haben. Hier haben wir sicherlich auch zu wenig Substanzen. Es kommen sehr viele Kombinationspräparate, also Beta-Lactame mit Beta-Lactamase-Hemmern in verschiedenen Konstellationen. Hier wurden eben ganz neu Imipenem und Relebactam eingeführt. In Österreich haben wir es seit einer Woche zur Verfügung. Wir sind das erste europäische Land, in dem es bereits zur Verfügung steht. Das zweite Land, global gesehen, nach den USA.

    Im gramnegativen Bereich wird sicherlich die Mikrobiologie sehr gefordert sein, denn hier haben wir unterschiedliche Wirkmechanismen bzw. unterschiedliche Resistenzen, wo diese Substanzen wirken. Und sie sind nicht unbedingt ganz billig. Wir brauchen sie dringend, sodass wir hier eine erregerindividuelle Therapie machen sollten. Was haben wir aktuell? Sehr vieles eigentlich.

    Die ersten beiden waren Ceftolosperine, nämlich Ceftazidim und Avibactam bzw. Ceftolozan und Tazobactam, das heißt ein altes Ceftolospinin mit dem modernsten Beta-Lactamase-Hemmer, den wir haben, Avibactam und das neueste Ceftolozan mit dem Tazobactam. Inzwischen hat sich herauskristallisiert, dass Ceftolozan/Tazobactam eher bei multiresistenten Pseudomonaden seinen Stellenwert hat. Und Ceftazidim/Avibactam ist bei mehrfach mehrresistenten Enterobakterien wie Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae wichtig.

    Bei allen diesen Substanzen dürfen wir allerdings nicht davon ausgehen, dass sie immer wirksam sein werden, sondern dass auch diese Substanzen bei unseren Patienten getestet werden müssen. Bei diesen beiden Substanzen haben wir auch gelernt, dass die Kombination mit Fosfomycin (im grampositiven Bereich schon lange eingesetzt, vor allem in Deutschland und in Österreich) die minimale Hemmkonzentration reduzieren und so die Aktivität verstärken kann.

    Was wir auch haben, ist Meropenem/Vaborbactam. Vaborbactam ist ein neuer Beta-Lactamase-Hemmer, der von der Boronsäure kommt. Die Indikation ist hier vor allem KPC und nicht multiresistente Pseudomonaden. Imipenem/Relebactam, die neueste Kombination, die auf den Markt gekommen ist, wird sowohl für multiresistente Enterobakterien als auch multiresistente Pseudomonaden zur Verfügung stehen. Relebactam gehört chemisch gesehen in die Familie von Avibactam, obwohl es nicht ganz dieselbe Aktivität hat. Spannend bei all diesen neuen Substanzen ist, wie wir die Dosierung in der Fieberkurve hineinschreiben werden.

    Ich darf ein Beispiel bringen, Amoxicillin/Clavulansäure dreimal täglich 2,2 Gramm, das heißt 2 Gramm Aminopenicilin und 0,2 Gramm Beta-Lactamase-Hemmer. Schauen wir uns Ceftazidim/Avibactam an, sagen wir dreimal täglich 2,5 Gramm, das heißt hier ist die Dosierung jeweils ein ganzes. Beim Imipenem/Relebactam bzw. Meropenem/Vaborbactam haben wir in der Literatur gesehen, dass jede dieser Teilsubstanzen extra angegeben wird. Das heißt 2 Gramm Meropenem/ 2 Gramm Vaborbactam bzw. beim Imipenem/Relebactam 500 Miligramm Imipenem, 250 Milligramm Relebactam. In Österreich haben wir uns entschieden, dass wir denselben Weg beschreiten wie bei den älteren Beta-Lactam/Beta-Lactamase-Hemmer-Kombinationen. Das heißt, dass wir bei Meropenem/Vaborbactam nicht 3×2/2, sondern 3×4 Gramm und beim Imipenem/Relebactam nicht 0,5/0,25, sondern 3× 750 Milligramm, um eine Einheitlichkeit zu haben.

    Was kommen wird, ist Ceftazidim/Avibactam. Das ist eine Kombination aus einem MRSA-Staphylokokken-Antibiotikum und einem neuen Beta-Lactamase-Hemmer, die die ESBL-Aktivität bringen wird. Diese Substanzklasse ist bedingt interessant. Viel spannender finde ich Aztreonam/Avibactam, weil dies eine Substanz wäre, die auch mit Metallo-Beta-Lactamase Enterobakterien erfasst. Sie ist schon lange in der Forschung und wurde jetzt vom Cefiderocol abgehängt. Cefidorocol kommt einer eierlegenden Wollmilchsau nahe. Der Wirkmechanismus ist quasi das trojanische Pferd. Es ist ein Siderophor, das dem Bakterium vorgegaukelt, dass das ein dreiwertiges Eisen ist und das Bakterium sagt: Her damit, ich brauche dich, damit ich wachsen kann, nimmt das Cefiderocol auf. Und dann geht das Türchen auf: man hat sich den Feind in die Zelle geholt, und das Bakterium wird umgebracht. Das steht unmittelbar vor der Zulassung und wird sicherlich spannend werden.

    Bis dahin haben wir uns in Österreich mit einer Kombinationstherapie geholfen. das heißt, wir haben Ceftazidim/Avibactam genommen, damit wir das Avibactam haben und dieses haben wir dann kombiniert mit einem Aztreonam. Wir haben es meistens vorher in der Mikrobiologie auf der Platte ausgetestet. So konnten wir die Kombination Aztreonam/Avibactam herstellen, womit wir teilweise auch Erfolg hatten.

    (11:22):
    Marina Urbanietz:
    Wie sieht die aktuelle Situation im therapeutischen Bereich aus? Zu welchen Ergebnissen führen die derzeit zur Verfügung stehenden Therapien?

    Prof. Florian Thalhammer: In meinem Haus haben wir sehr viele Patienten, die im weitesten Sinn immunsupprimiert sind. Ich würde sagen, drei Viertel aller Patienten. Wir haben eine hochaktive Transplantatationschirurgie. Wir haben relativ viele Patienten, eine sehr starke Onkologie, Rheumatologie. Diese Patienten haben natürlich auch manchmal das Risiko, dass sie multiresistente Enterobakterien-Infektionen haben, sodass wir diese Substanzen dringend brauchen. MRSA-Probleme haben wir, wie gesagt, nahezu keine. Auch unser VRE-Problem ist eigentlich sehr überschaubar, sodass wir hier sicherlich eher diese Substanzen im nächsten Bereich verwenden.

    Die neuen Beta-Lactam/Beta-Lactamase-Hemmer werden hier, wie auch in Deutschland, mit offenen Armen aufgenommen, weil wir hier sicherlich Probleme haben, die auch noch zunehmen werden. Wir haben ja auch viele Patienten, die aus dem benachbarten EU-Ausland kommen.  Und Sie wissen: Italien und Griechenland zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine hohe Rate an Carbapenem-resistenten Enterobakterien (CRE) haben, sodass wir hier sicherlich einen Bedarf haben.

    (12:57):
    Marina Urbanietz:
    Aktuell sucht man weltweit nach einer Therapie bzw. einem Impfstoff für das Coronavirus SARS-CoV-2. Wird dies aus Ihrer Sicht Auswirkungen auf die Forschung zu multiresistenten Erregern haben?

    Prof. Florian Thalhammer: Ja, ganz sicher. Also in der PubMed merken Sie, dass in den letzten viereinhalb Monaten knapp 15.000 Publikationen zu Covid-19 erschienen sind und viele Forschungsgruppen satteln um. Genauso ist es in der Fortbildung der Ärzte, dass Covid-19 im Vordergrund steht. Wir haben gerade vorher darüber gesprochen, ein neues Thema wie das jetzige, mal wieder über Antibiotika reden zu dürfen, ist nahezu ein Segen, weil Covid-19 uns derzeit beherrscht. Es wird uns noch eine Weile beherrschen, aber die Patienten, das darf man nicht vergessen, erkranken dann noch an bakteriellen Superinfektionen, sodass auch dieses Thema extrem wichtig ist und wahrscheinlich auch an Wichtigkeit zunehmen wird. Im Herbst werden wir wahrscheinlich wieder mehr Patienten sehen, die an SARS-CoV-2 erkrankt sind.

    Momentan nehmen die Infektionen in unseren beiden Ländern ab, was sehr erfreulich ist. Aber das wird wahrscheinlich in der kalten Jahreszeit noch kommen. Derzeit wird sicherlich in allen Bereichen sehr viel Geld, Zeit und Ressourcen in die Erforschung des neuen Coronavirus gesteckt – sowohl Impfstoff als auch Therapie. Dadurch werden die Kapazitäten für andere Dinge wahrscheinlich fehlen, weil das Füllhorn nicht unbegrenzt ist.

    Marina Urbanietz: Herr Professor Thalhammer, vielen Dank für das Gespräch!

Video-Inhalte im Überblick

Die Themen sind im Verlaufsbalken im Video-Player markiert.

  • Neue Medikamente gegen MRSA & VRE 00:16
  • Innovative Ansätze? 03:00
  • Neue Medikamente gegen MRGN 03:53
  • Ist-Situation in der Klinik 11:22
  • Corona-Krise und MRE-Forschung 12:57

Interessenkonflikt
Professor Florian Thalhammer erklärt, dass keine potenziellen Interessenkonflikte bestehen.

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